近日，美国肯塔基州路易斯维尔大学肿瘤预防中心主任张皇阁教授、YunTeng团队在Nature Communications杂志上发表文章，报道发现，高脂饮食（HFD）会显著改变肠道上皮外泌体的脂质谱，从主要的磷脂酰乙醇胺（PE）变为磷脂酰胆碱（PC），从而通过将外泌体PC与肝细胞中表达的AhR结合而抑制胰岛素反应并抑制胰岛素激活途径必不可少的基因。该研究结果揭示了一种饮食机制，通过这种机制可以塑造肠道上皮细胞的外泌体脂质谱，从而调节肝脏/肠轴的通讯。
全球肥胖和糖尿病的增多对健康提出了巨大挑战。胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2D）的标志，并与代谢紊乱有关，但尚不清楚它们背后的分子途径之间的确切相互作用。已经提出了生物活性脂质在非脂肪组织中的积累，以促进胰岛素敏感性损害。异常高的细胞磷脂酰胆碱（PC）脂质会影响能量代谢，并与胰岛素抵抗有关。
高脂饮食（HFD）是一种公共健康问题，因为这可能使个体容易患上肥胖症和糖尿病，并促进PC和胰岛素抵抗的过度产生。从生理学角度来看，高脂饮食与胰岛素抵抗之间最重要的联系之一是肠-肝轴以及肠道和肝脏代谢产物释放的因子，这些因子介导了肠道与肝脏之间的双向交流。HFD后，肠肝轴受损。
最新数据表明，细胞外小泡（EVs）通过充当脂肪组织、肝脏、骨骼肌和免疫细胞之间的细胞间通讯方式，在肥胖及其代谢并发症的发展中发挥作用。外泌体可能在外周胰岛素敏感性的调节中起作用，外周胰岛素敏感性是T2D发病机理的主要组成部分。外泌体似乎通过至少两种不同的机制来调节胰岛素敏感性，即通过调节炎症或通过与胰岛素反应性器官的直接相互作用。后者可通过与主要胰岛素信号分子（例如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ Akt信号通路）相互作用而影响胰岛素信号通路而直接或间接发生。与对照组相比，糖尿病患者的血浆EV含量更高，并且与对照组相比，糖尿病小鼠的血浆外泌体数量也更高。然而，确定外泌体的作用及其在肝/肠轴通讯中的潜在作用将需要对它们的组成有更好的了解，特别是饮食是否会改变肠源性外泌体的含量，因此就胰岛素反应而言它们的生物学功能尚未研究。
调节胰岛素反应的一种感兴趣的蛋白质是芳烃受体（AhR），它是一种配体激活的转录因子，可整合饮食和代谢线索以控制复杂的转录程序。确实，AhR过表达导致胰岛素抵抗。相反，种系AhR null小鼠具有增强的胰岛素敏感性和改善的葡萄糖耐量。此外，与具有高亲和力AhR的小鼠相比，表达低亲和力AhR等位基因的小鼠在暴露于HFD后更不容易肥胖，并且在脂肪量、肝脏生理学和肝细胞基因表达方面表现出差异。但是，在肝细胞中饮食介导的控制AhR、PC脂质和胰岛素途径信号传导之间关联的分子介体和机制尚不清楚。
高脂饮食（HFD）改变肠上皮细胞释放的外泌体的脂质组成
该研究显示，从喂食HFD的肥胖小鼠或II型糖尿病患者的粪便中分离出的外泌体给药瘦小鼠后，瘦小鼠变得具有胰岛素抵抗性。HFD将瘦动物的主要含磷脂酰乙醇胺（PE）的外泌体（L-Exo）的脂质组成改变为肥胖动物的外泌体（H-Exo）中的磷脂酰胆碱（PC）。从机制上讲，研究显示肠道H-Exo被巨噬细胞和肝细胞吸收，从而导致胰岛素信号通路的抑制。此外，外泌体来源的PC结合并激活AhR，导致抑制胰岛素激活信号通路必不可少的基因（包括IRS-2）及其下游基因PI3K和Akt。总之，结果表明，HFD诱导的外泌体可能是胰岛素抵抗发展的潜在因素。肠外泌体因此具有作为广泛治疗靶标的潜力。
H-Exo对肝脏、脂肪和肌肉组织中胰岛素信号的影响
H-Exo在C57BL/6和C57BL/6germ-free小鼠中诱发肝脂肪变性和血脂异常，但在AhR-/-小鼠中不诱发
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