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Cancer Cell:囊泡,DC的信使,在DC亚群中传递肿瘤抗原

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近日加州大学旧金山分校的研究人员在Cancer Cell杂志上发表文章,报道了在树突状细胞之间捕获新型的囊泡封装和接触依赖性肿瘤物质和抗原的转移,从而导致淋巴结中有效且多样化的T细胞启动。

正确的免疫功能需要免疫系统耐受无害的抗原,同时对有害的挑战做出有力的反应。为了保持这种平衡,必须感测和传播有关抗原来源的信息。这由淋巴结(LN)中的髓样细胞负责,其随后介导适当的T细胞反应。髓样细胞,特别是树突状细胞(DC)具有复杂的生物学特性,包括吞噬作用、迁移和抗原加工。虽然迁移的DC可以收集抗原和相关信息,但LN驻留的DC必须在远端接收这些信息。
先前的研究表明,两个迁移类群将大部分肿瘤蛋白携带到引流LN中。迁移的常规1型DC(cDC1)和常规2型DC(cDC2)都参与了抗原向LN的转运。然而,cDC1具有更大的刺激CD8+ T细胞免疫力的能力,而cDC2在刺激CD4+ T细胞方面表现得更好。 值得注意的是,肿瘤中cDC1的丰度对于患者的生存和对抗PD1免疫疗法的反应是相关的。
有两项研究显示迁移性DC参与荧光抗原向LN的移动和T细胞引发抗肿瘤反应。两个常驻DC类群——CD8a+ cDC1子集和CD11b+ cDC2子集——在初始启动中的重要性较低。然而,尽管未考虑抗原负荷的程度,但对总常驻DC种群的刺激能力进行了分析,两者均显示任一个常驻DC类群中只有一小部分具有肿瘤来源的抗原。
DC协调抗肿瘤反应的基础是肿瘤蛋白如何在整个DC群体中传播。在接种疫苗时,注射的肽直接排入LN和驻留DC。相反,在感染或耐受模型中,迁移细胞将抗原携带到LN,然后由驻留DC获取。关于这种转移如何发生,包括迁移细胞,存在着相互竞争的假设:经历凋亡并被驻留的DC吸收,分泌携带抗原的外泌体或可溶性抗原,或可能转移主要的肽组织相容性复合体(MHC)。解答这些想法的部分困难是从内源环境中分离这些各种带有抗原的DC的技术挑战。因此,以前的许多工作都依赖于间接证据,例如T细胞聚类或启动。鉴于有证据表明,驻留LN的DC在促进针对病毒、细菌和DC疫苗的有效CD8+ T细胞应答以及维持对自身抗原的耐受性方面具有重要作用,因此如何将抗原带入这些细胞是一个重要的问题。DC生物学的直接成像可以帮助理解重要的过程,例如不依赖整联蛋白的运动、原位趋化因子的趋化性、吞噬作用与运动性的差异以及与T细胞的突触形成。该研究追踪整个骨髓系统中的抗原扩散,以更好地阐明抗肿瘤免疫反应。
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简而言之,该研究证明肿瘤蛋白由DC内部离散囊泡携带到LN,然后在DC亚群之间转移。在相互作用的DC之间形成突触,并且在没有游离外泌体的情况下发生囊泡转移。含有囊泡的DC可以激活T细胞,而缺少囊泡的DC则不能。这些结果可能有助于预测免疫反应,并为将来的免疫疗法设计提供参考。
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离散迁移和驻留髓细胞中肿瘤抗原的可视化
研究亮点:
  • 髓样细胞在细胞内囊泡中保留肿瘤来源的抗原
  • 动态突触促进髓样细胞之间的膜和囊泡交换
  • 迁移DC将囊泡中的肿瘤抗原传递到接触点上的驻留DC
  • 迁移性与驻留性cDC1表现出不同的T细胞启动特性
参考文献:
VisualizingSynaptic Transfer of Tumor Antigens among Dendritic Cells. Cancer Cell.2020 Jun 8;37(6):786-799.e5.
Cross-Presentationof Tumor Antigens Is Ruled by Synaptic Transfer of Vesicles among DendriticCell Subsets. Cancer Cell. 2020 Jun 8;37(6):751-753.

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