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【综述】Advanced Science:肿瘤免疫微环境和癌症免疫治疗中的细胞外囊泡

外泌体一词最早于1981年被鉴定为具有多种核苷酸酶活性的囊泡,其来源于各种正常和肿瘤细胞系。外泌体属于细胞外囊泡(EV)家族,其它还包括微囊泡(MV)、凋亡小体。外泌体的大小和生成机理不同于微泡。外泌体(直径30–150 nm)通过胞吐作用释放,而微囊泡(直径100–1000 nm)则通过质膜脱落或向外出芽而分泌。在凋亡后期,垂死的细胞释放出凋亡小体(直径为50-5000 nm)。根据外泌体的大小和形状,可以将其分为九个不同的亚群或类别,这意味着即使从单个细胞系衍生的外泌体在形态上也可能不同,并且可能在功能上也有所不同。众所周知,几乎所有活细胞都可以分泌外泌体,并且在血浆、尿液、唾液和母乳等许多人体体液中也发现了它们。外泌体的密度介于1.13和1.19 g/mL,大小分布和浓度可以通过纳米粒子跟踪分析(NTA)进行测量。此外,通过电子显微镜(EM)可以观察到外泌体呈杯状形态,并具有由脂质双层构成的球形结构。外泌体携带来自供体细胞的大量蛋白质、RNA、脂质和DNA。

作为细胞间通讯的媒介,EVs在细胞稳态、生理学和病理生物学的许多方面都发挥着至关重要的作用。在肿瘤的背景下,源自癌细胞、免疫细胞以及其他非免疫宿主细胞的EVs作为肿瘤微环境(TME)的关键组成部分起着重要的作用。不同来源分泌的EVs在肿瘤免疫中起着不同的作用,导致肿瘤增殖、转移和耐药性增加或减少。例如,外泌体介导了肿瘤特异性/富集的主要组织相容性复合体(MHC)分子和抗原的转移,这些抗原成分有助于抗原呈递,从而促进了免疫识别。然而,外泌体从肿瘤中持续释放会导致严重的免疫抑制和炎症反应,这也赋予了肿瘤衍生的外泌体(TEX)预测肿瘤进展和预后的能力。与肿瘤相关的宿主细胞,例如成纤维细胞、脂肪细胞和星形胶质细胞倾向于通过释放EV来支持转移,而来源于免疫细胞,例如B细胞、树突状细胞(DC)和巨噬细胞,的EV促进抗肿瘤免疫反应。因此,关于如何将外泌体整合到肿瘤细胞和宿主微环境之间,以及如何利用外泌体来开发新的治疗策略,更深入、更全面的理解对癌症治疗非常重要。

来自苏州大学的周芳芳教授在近期的Advanced Science杂志(影响因子15.804)上发表综述,总结了有关外泌体的基本知识,并着重介绍了外泌体参与的肿瘤细胞、基质细胞和宿主抗肿瘤免疫之间相互作用的最新进展。1外泌体的分子组成、生物发生、分泌和摄取2TEXs在肿瘤免疫环境中的功能3TEXs调节先天和适应性免疫的机制4TME中的基质细胞通过分泌外泌体支持肿瘤进展5来自不同免疫细胞的外泌体在调节癌症免疫中起着不同的作用6外泌体与癌症免疫治疗

尽管外泌体在应用方面取得了巨大成就,但挑战仍然存在。由于外泌体可用作临床生物标志物、疫苗或药物递送载体,因此迫切需要更准确和标准化的纯化方法。此外,为了实现更好的基于外泌体的免疫疗法或疫苗接种,还必须提高外泌体的抗原负载效率。另一个挑战是如何大规模生产外泌体以用于临床。尽管已经报道了一种间充质干/基质细胞的GMP级外泌体生产的方法,但该技术仍需要扩展到其他不同的细胞类型。此外,最适合生产临床级外泌体的细胞还有待进一步研究。此外,基于外泌体的疗法可与其他抗肿瘤疗法相结合,具有广阔的潜力。通过外泌体的研究,可以促进更广泛的治疗应用。

参考文献:

Xie, F., et al. (2019). "Extracellular Vesicles in Cancer Immune Microenvironment and Cancer Immunotherapy." Adv Sci (Weinh) 6(24): 1901779.

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