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黑素瘤和NSCLC中抗PD-1治疗反应与血浆外泌体中的PD-L1 mRNA的表达相关

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免疫疗法显著改善了一些肿瘤的临床治疗结果,包括对化疗反应不佳的肿瘤类型。对肿瘤组织中的PD-L1表达进行评估能够为患者群体鉴定其对基于PD-1的化疗反应可能性。然而,信号转导途径(即MAPK通路等)活性的改变可能影响PD-L1水平,因此如果仅仅单纯在组织活检上对PD-L1表达进行评估,可能会影响PD-L1表达预测值。由于这些原因,科学家们正在转向其他潜在的生物标志物。外泌体是从肿瘤细胞中积极释放的微囊泡,它们具有40-150nm的大小范围和脂质双层膜,并且它们会携带其起源细胞的蛋白质、RNA和DNA。外泌体参与免疫信号传导、介导细胞重编程、影响肿瘤微环境的能力,有利于肿瘤细胞免疫逃逸、治疗抵抗以及肿瘤生长和转移。

近日,来自意大利比萨大学的研究人员在British Journal of Cancer杂志(IF: 6.176)发表题为“PD-L1 mRNA expression in plasma-derived exosomes is associated with response to anti-PD-1 antibodies in melanoma and NSCLC”的论文,评估了血浆外泌体中的PD-L1 mRNA表达,通过外泌体PD-L1的表达以监测对黑素瘤和非小细胞肺癌中的抗PD-1药物nivolumab和pembrolizumab单抗的反应性。

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表1:该试验的患者信息

18名黑色素瘤患者被纳入这项研究(表1),并接受抗PD-1药物nivolumab和pembrolizumab单抗的治疗两个月。其中包括有2个药物完全反应患者CR(Complete Responses)、8个药物有部分反应患者PR(Partial Responses)、2个病情稳定患者SD(Disease Stabilisation)和6个病情出现进展患者PD(Disease Progression)。在CR/PR患者中,血浆来源的外泌体中每毫升的PD-L1的mRNA拷贝数量减少(平均793.5 vs 231),而PD患者则出现增加(平均143.3vs326.7)。两名患者死亡,一名因PD而去世(每毫升mRNA PD-L1拷贝数从90增加到360),而另一名CR患者去世是因为急性心肌梗死(PD-L1 mRNA从2000降至1000拷贝/ml)。表2报告了PD-L1变化的详细情况。

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表2:血浆外泌体中每毫升的PD-L1拷贝数与用nivolumab和pembrolizumab单抗治疗的黑素瘤或非小细胞肺癌患者的肿瘤反应对比

患者4和9在用pembrolizumab单抗治疗期间出现部分反应,但意外的是,在重新检测时PD-L1 mRNA在血浆中检测不到。然而,在这两个患者中可检测到外泌体 actin mRNA(分别为8.1和9.0 x 10的6次方拷贝/ml),因此排除了假阴性结果。这项研究纳入了8例非小细胞肺癌患者(表1)。有2个PR患者、2个SD患者和4个PD患者。每毫升PD-L1的mRNA拷贝数与肿瘤反应相关,PD患者的平均值(分别为295 vs 550拷贝/ ml)和获得PR的患者(1015 vs 300拷贝/ml)均有所下降。在SD患者中观察到一些变化(平均455 vs 285)(表2)。图1报告了2例NSCLC代表性PR和PD患者的数据;PD-L1在血浆中的水平根据病情反应或进展而变化。

在整体患者群体中的每毫升PD-L1 mRNA拷贝之间存在差异,比如CR、PR患者(最初830.4±231.3,2个月后为242.5±82.5,P=0.016)和PD患者(204.0±68.8 vs 416.0±87.8,P = 0.001),但SD患者不如预期推测(298.8±97.2 vs 247.5±29.8,P=0.586,表2)。在试验初期,与SD和PD受试患者相比,CR和PR的受试患者每毫升PD-L1 mRNA的拷贝数显着更高(830.4±231.3 vs 231.1±55.7,P = 0.012,表2)。

总之,这项工作表明,在有限的患者群体中动态测量血浆来源的外泌体中的PD-L1 mRNA表达是可行的,并且可以提供关于对抗PD-1抗体治疗反应的有用信息。

 

参考文献:Del Re M et al. PD-L1 mRNA expression in plasma-derived exosomes is associated with response to anti-PD-1 antibodies in melanoma and NSCLC. Br J Cancer. 2018 Mar 6.
doi: 10.1038/bjc.2018.9.

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