宫腔粘连，又称Asherman综合征，常由刮宫、宫腔手术、感染或产后损伤等因素引起，其核心病理特征是子宫内膜损伤后异常修复、纤维化沉积和宫腔结构破坏。现有治疗主要依赖宫腔镜下粘连分离、激素治疗及宫腔屏障放置等方式，但对于中重度患者而言，复发率仍较高，内膜再生不足和妊娠结局改善有限。因此，如何从纤维化机制本身出发，建立更安全、更有效的干预方式，是该领域亟需解决的重要问题。
近日，海军军医大学基础医学院胡适团队联合上海交通大学医学院附属第九人民医院副研究员傅文燕研究员团队在 Journal of Extracellular Vesicles 发表题为“Development of CAR Exosomes Targeting FAP for the Treatment of Intrauterine Adhesion” 的研究论文。该研究围绕宫腔粘连这一严重影响女性生殖健康的纤维化疾病，提出了一种基于CAR-T来源外泌体的细胞外囊泡治疗策略，为宫腔粘连及相关纤维化疾病的精准干预提供了新的思路。
该研究首先利用合成CAR-T细胞库在宫腔粘连小鼠模型中进行体内筛选，发现部分CAR-T细胞虽然可以改善损伤子宫内膜的纤维化病变，但同时会诱发明显的全身炎症反应和细胞因子释放综合征样毒性，提示直接采用细胞治疗干预非肿瘤性纤维化疾病存在较大安全风险。
进一步分析显示，研究团队从富集的CAR克隆中鉴定出一个关键克隆C21D5，并确认其识别靶点为成纤维细胞活化蛋白FAP。FAP在宫腔粘连小鼠损伤子宫角中显著升高，在人宫腔粘连患者内膜组织中也呈现与疾病严重程度相关的表达增加。FAP敲除小鼠的宫腔粘连和纤维化程度明显减轻，说明FAP阳性成纤维细胞不仅是疾病相关标志物，也可能是推动宫腔纤维化进展的重要细胞群。
图1. FAP-CAR外泌体治疗宫腔粘连的机制示意图
宫腔损伤后FAP阳性成纤维细胞扩增，促进胶原沉积和内膜纤维化，导致胚胎着床受损；FAP-CAR外泌体可靶向干预FAP阳性成纤维细胞，减轻纤维化，促进内膜修复并改善胚胎着床。
随后，研究团队构建了靶向FAP的CAR-T细胞。体外实验显示，该CAR-T细胞能够特异性识别并杀伤FAP阳性靶细胞。然而，在宫腔粘连小鼠体内，FAP-CAR-T细胞虽然具有抗纤维化效果，但会引发严重炎症毒性。即使联合IL-6阻断可以缓解毒性，也会削弱CAR-T细胞的体内扩增和治疗作用。这一结果提示，在宫腔粘连这类非恶性、低抗原负荷、非淋巴组织环境中，直接使用活细胞型CAR-T治疗并不理想。
为突破这一安全性瓶颈，研究团队进一步制备了来源于FAP-CAR-T细胞的小细胞外囊泡，即FAP-CAR外泌体。该外泌体保留了CAR分子的靶向识别能力，并可在不引入活细胞扩增风险的情况下，对FAP阳性细胞发挥靶向作用。研究显示，FAP-CAR外泌体具有典型外泌体形态和粒径分布，能够以FAP依赖的方式结合并杀伤靶细胞，其作用与颗粒酶B等效应分子相关。
在宫腔粘连小鼠模型中，FAP-CAR外泌体治疗显著减少损伤子宫内膜中的FAP阳性细胞，降低COL1A1、α-SMA、TGF-β1等纤维化相关分子表达，并明显减轻Masson染色显示的胶原沉积。更重要的是，FAP-CAR外泌体治疗改善了受损子宫角的胚胎着床能力，使宫腔粘连小鼠的妊娠结局得到恢复。安全性评估显示，该外泌体治疗未引起明显体重下降、系统炎症或主要脏器病理损伤，提示其较传统CAR-T细胞治疗具有更好的安全窗口。
该研究的创新性在于，将CAR-T细胞的靶向识别能力与外泌体治疗的低毒性优势相结合，建立了一种“细胞外囊泡化CAR治疗”策略。与传统CAR-T细胞相比，CAR外泌体不依赖活细胞在体内扩增，因而有望降低细胞因子释放综合征等严重不良反应；与普通外泌体相比，CAR外泌体又具备明确的抗原识别能力，可实现对疾病相关细胞群的定向干预。
总体而言，该研究证明FAP是宫腔粘连纤维化过程中的关键干预靶点，并展示了靶向FAP的CAR外泌体在抑制子宫内膜纤维化、促进内膜修复和改善妊娠结局方面的治疗潜力。该工作不仅为宫腔粘连提供了新的治疗思路，也为CAR工程化外泌体在纤维化疾病和再生医学中的应用奠定了重要基础。
参考文献：
Development of CAR Exosomes Targeting FAP for the Treatment of Intrauterine Adhesion. Journal of Extracellular Vesicles. 2026;15:e70284.
外泌体资讯网 Journal of Extracellular Vesicles｜海军军医大学胡适团队/上海交通大学医学院傅文燕团队：开发靶向FAP的CAR外泌体用于宫腔粘连治疗
