肠道缺血再灌注（IIR）损伤是临床常见的病理过程，常继发于腹主动脉瘤手术、失血性休克等，可导致肠道损伤甚至多器官功能衰竭。其病理机制复杂，其中自噬在维持细胞稳态中起关键作用，适度的自噬可减轻损伤，而自噬功能障碍则会加剧细胞凋亡。肠黏膜肥大细胞是肠道黏膜中重要的免疫细胞，其在IIR损伤中被激活并脱颗粒，但其分泌的外泌体是否参与并调控该病理过程尚不明确。
近期，中山大学附属第五医院刘德昭教授团队在International Journal of Biological Macromolecules上发表题为“miR-329-3p derived from mast cells-exosomes exacerbates intestinal ischemia-reperfusion injury by targeting ATG10 to regulate autophagy”的论文，主要介绍了在肠道缺血再灌注（IIR）损伤过程中，肠黏膜肥大细胞分泌的外泌体中miR-329-3p水平显著升高，该分子通过靶向抑制ATG10表达，进而阻碍自噬通量、促进肠上皮细胞凋亡，最终加剧肠道屏障功能破坏与IIR损伤。第一作者梁雁秋、盛汝祥，通讯作者刘德昭、王英。
研究团队首先分离并鉴定了肥大细胞来源的外泌体。体外实验表明，经过氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）处理后的人肥大细胞（HMC-1）分泌的外泌体（OGD/R-HMC-exo）会被肠上皮细胞（Caco-2）摄取。这些外泌体显著抑制了Caco-2细胞的自噬水平（表现为p62蛋白累积，Beclin-1和LC3B-II表达降低，自噬通量受阻），进而减少细胞活力并增加细胞凋亡。而加入自噬激动剂雷帕霉素（RAPA）可逆转这一损伤过程。
为了探究外泌体发挥作用的特异性分子，团队对假手术组和IIR模型小鼠肠黏膜肥大细胞分泌的外泌体进行了miRNA高通量测序。结果显示，IIR组外泌体中miR-329-3p的表达显著上调。进一步实验证实，OGD/R处理的肥大细胞外泌体可将miR-329-3p传递给Caco-2细胞。过表达miR-329-3p会进一步恶化OGD/R或IIR诱导的细胞凋亡、破坏肠道紧密连接（ZO-1和Occludin表达下降）并抑制自噬；相反，抑制miR-329-3p表达则能显著缓解上述损伤。
在机制探索方面，通过生物信息学预测和双荧光素酶报告基因实验，研究人员证实ATG10是miR-329-3p的直接下游靶点。ATG10是自噬过程中介导ATG12-ATG5结合的关键E2样酶。研究结果显示，miR-329-3p通过靶向下调ATG10蛋白表达，从而阻断自噬体的正常形成。当使用siRNA敲低ATG10后，miR-329-3p模拟物或抑制剂对自噬相关指标的调控作用被抵消，表明miR-329-3p正是通过ATG10来发挥自噬抑制作用的（图1）。
图1：源自肥大细胞的外泌体miR-329-3p通过调控ATG10抑制自噬，从而加剧 OGD /R诱导的Caco-2细胞凋亡。
综上所述，该研究首次揭示了IIR损伤中肠黏膜肥大细胞与肠上皮细胞之间的一种新型外泌体介导的通讯机制：激活的肥大细胞通过分泌富含miR-329-3p的外泌体，作用于肠上皮细胞，靶向抑制ATG10介导的自噬过程，最终加剧肠道屏障损伤。这为临床防治肠道缺血再灌注损伤提供了新的潜在治疗靶点和理论依据。
参考文献：
miR-329-3p derived from mast cells-exosomes exacerbates intestinal ischemia-reperfusion injury by targeting ATG10 to regulate autophagy. Int J Biol Macromol. 2026;361:152091.
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