神经节苷脂是具有重要作用的糖鞘脂，参与细胞信号传导和神经保护。虽然神经节苷脂存在于细胞外囊泡（EVs）中，但它们在EV生物发生中的作用仍不明确。来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员发现了神经节苷脂（无论是内源性合成的还是外源性给予的）在调节EV分泌中的一个此前未被发现的作用。他们证明了神经节苷脂依赖于其特定的糖基结构，改变神经元和非神经元细胞的EV释放。细胞内神经节苷脂水平的降低会损害细胞通过EV途径处理mHTT突变蛋白的能力，而补充神经节苷脂能够增强EV的分泌，促进错误折叠蛋白的排出，并减少细胞内mHTT的负担。这些发现为神经节苷脂的神经保护作用提供了新的见解，在神经退行性疾病的发病机制和治疗具有广泛的意义。相关内容以“Gangliosides modulate the secretion of extracellular vesicles and their misfolded protein cargo”为题于9月19日在线发表在国际知名纳综合性学术期刊Science Advances杂志上。
细胞外囊泡（EVs）是直径范围从30到1000纳米的膜结合颗粒，由细胞释放到细胞外空间。它们可以来源于多泡体（MVBs）的内腔小泡，当这些小泡与质膜融合时形成外泌体（exosomes），或者直接从质膜芽生形成微囊泡（ectosomes）。EVs携带着大量参与其生物发生和功能的大分子，使其在细胞间通讯、以及细胞间大分子和细胞器的转移中发挥着关键作用，无论是在生理条件还是病理条件下。在大脑中，EV介导的分子转移和信号传导影响着发育、突触可塑性、蛋白质稳态和小胶质细胞的活性。
EVs在错误折叠蛋白质疾病中也起着核心作用，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）。携带致病性错误折叠蛋白的EVs的释放有助于缓解脆弱细胞中的蛋白毒性应激，并促进有毒蛋白的清除。然而，EVs也可能促进错误折叠蛋白质在神经元之间的细胞间转移，推动它们在大脑中的类似朊病毒的传播。一项大型系统生物学研究进一步表明，EV途径和蛋白质网络在多种错误折叠蛋白质疾病中是最受影响的通路之一。这些发现提出了关键问题，探讨错误折叠蛋白质疾病如何影响EV的生物发生和功能，以及这些改变如何反过来影响致病蛋白的清除和传播。
神经退行性错误折叠蛋白质疾病与脂质代谢的显著变化相关，这些变化促成了神经退行和神经炎症。许多受影响的脂质在EV的生物发生中发挥着关键作用，包括神经酰胺、胆固醇、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸。值得注意的是，参与EV生物发生的几种蛋白质定位于富含胆固醇、鞘脂和神经糖脂的膜微区。这些微区作为平台，其中脂质组成影响蛋白质的结合、聚集和活性，最终影响EV的生物发生。这些脂质和蛋白质中的许多被整合并富集到EVs中。因此，神经退行性疾病中的脂质异常可能会破坏EV的生物发生和功能，损害EV介导的细胞-细胞通讯和蛋白质稳态。
神经节苷脂——含唾液酸的糖基鞘脂，在中枢神经系统中高度丰富——是EV膜的另一个关键组成成分。它们定位于富含EV相关脂质和蛋白质的膜微区，并展现出显著的生物物理特性，包括亲水疏油的特性、在膜内的不对称分布以及诱导细胞膜正向曲率的能力——这一特征是其他促进EV的脂质所共有的。这些特性暗示神经节苷脂在EV形成中可能发挥作用，但这一可能性仍未得到充分探索。弥补这一知识空白尤其重要，因为大脑神经节苷脂水平在几种常见的神经退行性疾病中发生改变。例如，PD（帕金森病）和HD（亨廷顿舞蹈病）中神经节苷脂GM1的合成减少，而神经节苷脂生物合成酶的功能丧失突变会导致某些遗传性痉挛性截瘫和其他罕见的早发性神经退行性疾病中缺乏复杂神经节苷脂。外源性GM1补充已被证明能缓解症状，并在HD和PD模型中分别降低突变亨廷顿蛋白（mHTT）和α-突触核蛋白的脑内水平。然而，神经节苷脂水平的变化是否会导致EV分泌受损，以及GM1补充是否影响这一过程，仍然未知。
在本研究中，研究人员发现神经节苷脂为细胞外囊泡生物发生的关键调节因子，其糖链头基的特定组成，以及唾液酸和N-乙酰-d-半乳糖胺残基的存在或缺失，决定了它们是促进还是抑制细胞外囊泡的生物发生。GM1及其他复杂神经糖脂增强了细胞外囊泡的分泌，而神经节苷脂合成的中断则会损害这一过程。GM1补充可以恢复亨廷顿病成纤维细胞和缺乏神经节苷脂的细胞模型中细胞外囊泡的分泌，包括由神经节苷脂合成遗传阻断引起的神经退行性疾病模型。值得注意的是，GM1增强了细胞外囊泡介导的致病性错误折叠蛋白质的分泌，包括突变的mHTT、α-突触核蛋白和tau蛋白，从而减少了细胞内的负担，并为GM1在HD模型中降低mHTT的机制提供了见解。研究结果揭示了神经节苷脂的神经保护作用及其在错误折叠蛋白质疾病中的治疗潜力。
参考文献：Gangliosides modulate the secretion of extracellular vesicles and their misfolded protein cargo. Sci Adv. 2025 Sep 19;11(38):eady5212.
