多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种慢性炎症性脱髓鞘疾病，主要累及中枢神经系统，其特征表现为髓鞘破坏、病变区域髓鞘再生的能力受限。其主要病因在于参与髓鞘生成的少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cells，OPCs）在病灶区滞留不能正常分化为少突胶质细胞（Oligodendrocytes，OLGs），进而延缓了髓鞘再生进程。铜腙诱导的脱髓鞘模型是一种研究MS广泛使用的动物模型。目前临床上对于已经受损的髓鞘尚没有针对性的治疗靶点和药物。因此，解析髓鞘再生修复障碍的病理基础及分子机制，并以此为基础筛选促进神经髓鞘损伤修复的有效药物具有重要的理论和临床意义。
外泌体可通过负载核酸、蛋白质和细胞因子的来调节细胞活动，在中枢神经系统中发挥着重要的调控作用。在复杂的脱髓鞘微环境中，外泌体参与胶质细胞之间的通讯以及胶质细胞间的相互作用，然而，其在脱髓鞘发展过程中对髓鞘损伤修复的影响仍缺乏全面而深入的认识。
2025年9月1日，陕西师范大学生命科学学院李星、张媛教授研究团队在Brain Behavior and Immunity杂志发表题为“Microglia-derived exosomes modulate myelin regeneration via activating Nrf2 signaling pathway in oligodendrocyte precursor cells in MS”的研究论文。主要介绍了小胶质细胞来源外泌体在髓鞘再生进程的调节作用与作用机制，为MS的治疗提供了新的思路。陕西师范大学2023级硕士研究生贺嘉怡为第一作者，李星教授、张媛教授为该文共同通讯作者。
为验证小胶质细胞来源外泌体对OPCs的调控作用，研究团队从SIM-A9细胞中分离出外泌体，随后用收获的激活或未受激活的SIM-A9细胞来源的外泌体处理OPCs，显示OPCs能够摄取外泌体，并且当使用激活小胶质细胞的外泌体处理时，分化成熟的CNPase+OLGs细胞的比例呈现剂量依赖性下降。而未受激活细胞的外泌体对OPCs的分化过程没有影响。这些结果表明，活化的小胶质细胞通过释放外泌体来抑制OPCs的分化（图1）。
为进一步探究小胶质细胞来源的外泌体调控OPCs分化的机制，研究人员通过分析EXOs-LPS携带的miRNA的相对表达水平，发现经LPS刺激的小胶质细胞外泌体中miR-155-5p含量显著升高，并且活化小胶质细胞通过外泌体递送miR-155-5p，可下调OPCs中Nrf2的表达。通过miR-155-5p sponge的AAV病毒靶向治疗小胶质细胞，发现抑制小胶质细胞中的miR-155-5p水平可有效缓解小鼠脱髓鞘症状。体现在病灶区OPCs能够正常分化、成熟并增强髓鞘再生能力，改善脱髓鞘模型小鼠的运动障碍。这些发现表明，抑制小胶质细胞来源的外泌体中的miR-155-5p可促进OPCs分化并推动髓鞘再生。
图2. 假说机制图
该研究发现在铜腙诱导的动物模型脱髓鞘区域，活化的小胶质细胞释放富含miR-155-5p的外泌体，参与调控髓鞘再生（图2）。这一发现肯定了外泌体作为胶质细胞互作的关键介质，在脱髓鞘疾病进展中的调控作用，揭示了一个治疗脱髓鞘疾病的新靶点，是对当前MS发病机制的系统性丰富与补充。
参考文献：
Microglia-derived exosomes modulate myelin regeneration via activating Nrf2 signaling pathway in oligodendrocyte precursor cells in MS, Brain Behav Immun. 2025 Sep 1:130:106092.doi: 10.1016/j.bbi.2025.106092.
外泌体资讯网 Brain Behav Immun︱陕西师范大学李星课题组揭示小胶质细胞来源外泌体调控少突胶质细胞前体细胞髓鞘再生新机制
