肿瘤驱动的免疫抑制对卵巢癌免疫疗法的实施构成了重大阻碍。在多种导致免疫抑制的机制中，由肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）在肿瘤微环境内促进的细胞间通信，成为影响肿瘤生长的关键因素。来自美国威斯康星医学院的研究人员发现，肿瘤来源的EVs中包含有eIF4E，后者通过3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）诱导巨噬细胞内胆固醇的积累，从而导致肿瘤微环境中的免疫抑制表型。因此，抑制巨噬细胞中的HMGCR或降低肿瘤微环境中的胆固醇水平可抑制肿瘤生长。该研究揭示了肿瘤细胞如何利用EVs运输eIF4E这一关键的翻译调节分子到巨噬细胞，从而抑制抗肿瘤免疫反应的机制。相关内容以“eIF4E Enriched Extracellular Vesicles Induce Immunosuppressive Macrophages through HMGCR-Mediated Metabolic Rewiring”为题在线发表于8月18日的国际知名综合性学术期刊Advanced Science杂志上。
癌细胞与肿瘤微环境（TME）中周围细胞的有效沟通是影响肿瘤进展的关键因素。近年来，越来越多的研究关注肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）在协调肿瘤微环境内复杂的细胞间通讯中的作用。然而，EVs在肿瘤微环境中对肿瘤形成作用的机制尚不清楚。EVs的尺寸范围为50至300纳米，携带由宿主细胞分泌的多种特定蛋白质或RNA。这些分子能够精准地靶向受体细胞，影响肿瘤行为和血管生成。研究团队此前的研究报告指出，肿瘤来源的EVs通过鞘氨醇介导的信号通路引起T细胞在肿瘤微环境中的衰竭，从而影响卵巢癌的免疫治疗效果。新的证据表明，EVs中包含的分子信息可以用于诊断和治疗目的。
eIF4F复合物的各个组分及其活性在许多人类癌症中均处于升高状态，构成了转化细胞的脆弱性。5′端信使RNA（mRNA）的初始识别涉及翻译因子eIF4F，这是一种由eIF4A、eIF4E和eIF4G组装而成的异三聚体复合物。eIF4E是一个帽子结合蛋白，专门与mRNA的5′帽结构结合。eIF4E还与支架蛋白eIF4G相互作用，eIF4G进一步与eIF4A结合，后者是一种DEAD-box解旋酶，参与解旋5′非翻译区（5′-UTR）中的双链区域，这些区域可能干扰蛋白质起始复合物（PIC）的招募和扫描。早期研究表明，eIF4E的过表达增强了5′UTR中具有结构重复的mRNA的翻译。通常翻译良好的mRNA的5′UTR约为20–50个核苷酸。大约10%的细胞mRNA含有异常长的5′UTR，其中许多编码原癌基因、抗凋亡蛋白和生长因子。长的5′UTR和富含鸟嘌呤-胞嘧啶（GC）的序列往往形成稳定的二级结构。研究表明，含有长的5′UTR的mRNA的翻译通常对eIF4E和eIF4A1的表达水平敏感。虽然已知肿瘤微环境中内源性eIF4F复合物蛋白的水平升高，但关于它们在EVs中的封装报道较少。研究数据表明，卵巢癌来源的EVs中eIF4E的存在突显了其在这些EVs中的功能意义。eIF4E在EVs中的封装具有重要意义，因为它可以促进eIF4E向肿瘤微环境中其他细胞的转移，从而增强肿瘤发生潜力。
肿瘤微环境由围绕肿瘤的动态细胞环境组成，包括巨噬细胞、基质、干细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、周细胞、脂肪细胞和血管。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是腹水中发现的免疫细胞的主要类型，是卵巢癌中最主要的免疫细胞类型。肿瘤细胞释放的EVs通过影响巨噬细胞，调节免疫反应、炎症以及肿瘤微环境。因此，了解卵巢癌腹水中巨噬细胞的动态对于开发针对性治疗方法、破坏肿瘤促进环境并改善治疗效果至关重要。
在这项研究中，研究人员展示了肿瘤细胞包装的EVs中的eIF4E如何改变巨噬细胞中的蛋白质翻译，从而促进抗肿瘤免疫反应。数据表明，肿瘤来源的EVs通过eIF4E的作用，影响巨噬细胞中的蛋白质合成，显著增强与细胞代谢相关基因的翻译。机制上，肿瘤来源的EVs包装的eIF4E显著增强了3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的表达，驱动胆固醇的合成和分泌。这反过来通过X-box结合蛋白1和程序性死亡配体1（XBP1/PD-L1）通路激活巨噬细胞并引发免疫抑制。令人惊讶的是，遗传性和药理性去除巨噬细胞中的HMGCR有效恢复了它们的抗肿瘤活性。临床上，肿瘤相关巨噬细胞中HMGCR表达升高与卵巢癌患者的较差的生存预后相关。本文强调了eIF4E作为关键信号介质的作用，促进肿瘤与免疫细胞通过EVs的相互通信，推动免疫抑制，并提示HMGCR可能作为肿瘤免疫疗法的潜在治疗靶点。
参考文献：eIF4E Enriched Extracellular Vesicles Induce Immunosuppressive Macrophages through HMGCR-Mediated Metabolic Rewiring. Adv Sci (Weinh). 2025 Aug 18:e06307.
