CAR-T细胞疗法为血液肿瘤患者带来了革命性的希望。限制CAR-T治疗临床获益的因素众多，包括CAR-T细胞增殖不足、功能欠佳、持久性有限，以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等。为克服这些障碍，大量临床前研究和临床试验尝试联合使用细胞因子以增强CAR-T体内功能，其中IL-12被认为是极具前景的候选因子。因系统性给予IL-12容易引起不可耐受的严重器官毒性，如何让IL-12精准抵达CAR-T细胞，成为破解困局的关键。
近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院王珏副教授团队在Experimental Hematology & Oncology发表了题为“Improving CAR-T cell function through a targeted cytokine delivery system utilizing car target-modified extracellular vesicles”的研究论文。该研究开发了一种新型细胞因子递送平台，利用CAR靶点修饰的细胞外囊泡（EVs），投递细胞因子至肿瘤现场的CAR-T细胞，以期规避全身毒性。该论文第一作者为华中科技大学同济医院张元元博士、博士研究生黄美娟，通讯作者为华中科技大学同济医院王珏副教授、赵磊博士。
该团队首先在HEK-293T细胞中制备出表面展示CD19抗原和/或IL-12的EV。与等剂量重组人IL-12（rhIL-12）相比，IL-12 EV在体外显著增强了抗CD19 CAR-T细胞的效应功能，增加细胞因子IFN-γ和TNF-α分泌，增强细胞杀伤活性以及提升T细胞扩增能力。此外，共表达IL-12和CD19的EV（CD19/IL-12 EV）与CAR-T细胞的结合效率相较普通T细胞更高。在携带CD19阳性Raji肿瘤的异种移植小鼠模型中，瘤内注射CD19/IL-12 EV可诱导持久的抗肿瘤反应，并促进CAR-T细胞在体内的扩增，其效果优于CD19 EV、IL-12 EV和对照EV，且未引起全身毒性。对EV刺激的CAR-T细胞进行RNA测序分析表明，CD19/IL-12 EV显著上调CAR-T细胞JAK/STAT和TNF等通路，驱动CAR-T细胞抗肿瘤效应增强。这些数据表明，CAR靶点修饰的EV可作为CAR-T细胞的靶向细胞因子递送系统，该系统兼容其它常见的CAR靶点如CD22，或细胞因子如IL-2，为增强CAR-T细胞功能提供了一种安全有效的策略。
研究示意图
综上所述，CD19/IL-12 EV可通过特异性结合CAR-T细胞，增强细胞毒效应和调控基因表达来提升其抗肿瘤功能，且不引起全身毒性。本研究为CAR靶点修饰的EV作为多种细胞因子有效且安全的递送系统，提供了原理性证据。
参考文献：
Improving CAR-T cell function through a targeted cytokine delivery system utilizing car target-modified extracellular vesicles，Exp Hematol Oncol. 2025 Aug 25;14:110. doi: 10.1186/s40164-025-00701-z.
外泌体资讯网 Exp Hematol Oncol｜华中科技大学同济医学院附属同济医院王珏：利用靶向CAR的细胞外囊泡递送系统增强CAR-T功能
