鹿角胚基质祖细胞（Antler blastema progenitor cells, ABPCs）是一类存在于再生鹿角中的特殊骨骼间充质干细胞群体，具有显著的干性与体外更新能力。干细胞来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）正逐渐成为能够介导供体细胞有益作用的潜在治疗候选物。近日，空军军医大学黄景辉团队在Nature Aging杂志上发表文章，检测了ABPC来源的EVs（EVs^ABPC）在小鼠和猕猴（Macaca mulatta）衰老过程中的作用。
与年龄相关的疾病约占全球疾病负担的23%。衰老通常被视为一种不可避免的时间依赖性过程，会损害细胞稳态与修复机制。衰老涉及多种不同的反应，其中若干“衰老标志”已经被确立，其中细胞间通信和组织间互作的进行性改变愈发受到关注。近期关于促进健康衰老的系统性因子的研究，已经从年轻个体、组织和细胞中发现了一些抗衰老因子，可以减缓全身性的衰老。值得注意的是，通过输注白蛋白或基质金属蛋白酶抑制因子2等分子，已经实现了对老化组织或机体的恢复。这些发现正在推动健康衰老领域的治疗创新，并不断有新的抗衰老因子被识别出来。
干细胞因其自我更新和多向分化的特性，是抗衰老因子的宝贵来源。细胞外囊泡（EVs）是纳米级的膜性囊泡，在细胞间通讯中起着关键作用，能够在细胞间递送生物分子。来源于干细胞的EVs携带抗衰老因子，可以通过非细胞自主机制改善衰老，并在临床前和临床研究中展现出与供体细胞类似的治疗效果，同时避免了干细胞治疗可能带来的生物安全隐患。其中，间充质干细胞（MSCs）因主要来源于出生后的组织，且安全性和伦理风险较低，而受到广泛关注。然而，体外扩增会诱导MSCs发生衰老，从而削弱其抗衰老作用。此外，来源于哺乳动物出生后组织的MSCs再生能力有限，这也限制了MSC衍生EVs在促进健康衰老中的疗效。因此，寻找具有强大再生潜力的新型MSCs，可能有助于优化MSC衍生EVs在抗衰老干预中的应用。
该研究发现了一类存在于鹿角再生组织的新型MSCs，被称为ABPCs，它们分布在鹿角骨膜的局部区域。值得注意的是，ABPCs能够启动鹿角的全新再生，而鹿角是哺乳动物中唯一在成年期能够每年完全再生的器官。ABPCs及其后代可驱动骨性鹿角以每天2.75厘米的速度生长，在三个月内形成最长可达120厘米、重量达15千克的结构，这是哺乳动物中已知最快的器官再生速率。与传统来源（骨髓、脂肪或脐带）的MSCs在10–15代传代后即表现出衰老不同，ABPCs即使在50代传代后仍能保持强大的增殖与再生能力。ABPCs是目前唯一能够实现完整器官再生的哺乳动物出生后MSCs，凸显了其作为EVs来源用于抗衰老治疗的独特潜力。
ABPCs和EVsABPC的生物学特性
首先，在体外实验中，ABPCs 相较于成年和胎鼠来源的骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有更强的增殖能力、更低的衰老标志物水平以及更突出的成骨分化潜能。其来源的EVs^ABPC 数量显著高于BMSCs来源的EVs，且携带特异性的mRNA和蛋白质。转录组和蛋白质组分析表明，EVs^ABPC 富含与再生、蛋白稳态、端粒维持和细胞周期调控相关的分子，而炎症和表观遗传异常等衰老相关通路被显著下调。尤其是Prkar2a被鉴定为关键货物，其敲降会削弱EVs^ABPC的抗衰老作用，而在BMSC-EVs中过表达可提升其抗衰老效能。
在老龄小鼠中，静脉注射EVs^ABPC 可显著提高股骨骨密度，优化松质骨微结构并增强骨的力学性能。这些作用主要归因于促进成骨而非抑制破骨。进一步分析显示，EVs^ABPC 能改善运动协调性和耐力，降低血清炎症因子水平，并通过甲基化时钟使表观遗传学年龄逆转超过3个月。同时，EVs^ABPC 在肝、肾、皮肤、肠道和大脑等多器官中均能减少细胞衰老、减轻纤维化或炎症，并在大脑中表现出神经保护作用。行为学实验显示，EVs^ABPC 改善了认知功能与焦虑样行为。无论雄性还是雌性小鼠，均观察到相似的抗衰老效应。
在猕猴实验中，20周的EVs^ABPC 治疗显著增加股骨与腰椎的骨密度，改善松质骨质量，并提高骨形成相关血清指标，而骨吸收指标未见显著变化。此外，EVs^ABPC 显著增强运动活动与灵巧性表现，且在自然环境中也提高了日常活动量。血液学与甲基化时钟分析进一步证实，EVs^ABPC 降低炎症因子水平，改善端粒维持、DNA修复等通路，并使表观遗传年龄平均逆转约2.1年。单细胞转录组揭示其在骨髓免疫细胞中显著降低SASP水平，改善炎症微环境，促进造血和成骨支持。脑成像研究显示，EVs^ABPC 能有效进入脑组织，提高脑灰质体积，提示其具备潜在的神经保护和抗脑衰老作用。
EVs^ABPC缓解老年猕猴的脑衰老
总之，该研究在EVs^ABPC中鉴定出多种独特因子，并发现其在体外能够缓解骨髓干细胞的衰老表型。在老龄小鼠和猕猴中，EVs^ABPC显著提高了股骨骨密度。此外，静脉注射EVs^ABPC能够改善老龄小鼠的运动表现、增强认知功能并降低全身炎症，同时使表观遗传学年龄逆转超过3个月。在猕猴中，EVs^ABPC同样表现出神经保护作用，降低炎症，改善运动功能，并使表观遗传学年龄逆转超过2年。该研究结果表明，ABPCs是一种新兴且具有应用潜力的EVs来源，在健康衰老干预中具有转化价值。
参考文献：
Hao Y, Yu B, Qin M, Qin T, Wang J, Wei Y, Zhao C, Xing Y, Yuan Y, Xue T, Xue B, Zhang Y, Huang H, Yu X, Ji Y, Qiu M, Zhou Y, Xia B, Ma T, Li S, Wu H, Gao X, Yang Y, Guo L, Zhang Y, Wang Z, Sun H, Gao X, Huang Z, Lv L, Wu D, Li Z, Yao Y, Wang W, Luo Z, Qiu Q, Huang J. Extracellular vesicles from antler blastema progenitor cells reverse bone loss and mitigate aging-related phenotypes in mice and macaques. Nat Aging. 2025 Jul 14. doi: 10.1038/s43587-025-00918-x. PMID: 40660003.
外泌体资讯网 【Nature Aging】鹿茸干细胞外泌体延缓衰老
