微针（MNs）已被广泛研究用于大分子药物的经皮输送，包括蛋白质、核酸，甚至细胞外囊泡（EVs）。然而，为了确保足够的皮肤穿透，传统微针通常采用较长的针头，这会导致疼痛和皮肤刺激。此外，在复杂皮肤表面上稳定地应用微针以实现均匀的纳米级药物递送难度依然很大。来自韩国成均馆大学的研究人员开发了一种双重增强的经皮贴片（MN@EV/SC），作为干细胞来源EV的递送平台。该贴片通过分级结构将仿章鱼吸盘（SC）与短微针整合在一起。在利用吸附效应诱导角质层纳米级变形的同时，MN@EV/SC可最大限度地减少皮肤损伤并增强微针的黏附力，使EV能够更深地渗透至真皮层。MN@EV/SC能够促进成纤维细胞的再生活化，并增强中年小鼠的胶原合成。总体而言，MN@EV/SC通过调节真皮微环境并确保患者舒适度，展现出促进皮肤再生的潜力。相关内容以“Hierarchical Short Microneedle-Cupping Dual-Amplified Patch Enables Accelerated, Uniform, Pain-Free Transdermal Delivery of Extracellular Vesicles”为题在线发表于7月23日的国际顶级材料科学领域学术期刊Nano-Micro Letters杂志上。
经皮药物递送（transdermal drug delivery，TDD）作为一种有效的替代给药途径，因其能够绕过首过效应而广受关注。特别是这种方法因其便捷性和患者依从性而受到重视，同时克服了其他给药途径的局限性，例如不适感、感染风险、药物吸收差和剂量控制困难等问题。然而，传统的经皮药物递送常常受到皮肤结构因素的阻碍，皮肤本身成为药物渗透的屏障，这些结构因素包括角质层、表皮和基底膜。角质层仅允许分子量较小（通常在500 Da以下）且与外层脂质有足够亲和力的小分子通过。而表皮的亲水性则导致疏水性药物的沉淀，基底膜进一步阻碍了大分子（直径＞10 nm）向更深层的转运，造成其滞留在表皮层。尽管多种生物制剂（如蛋白质、核酸，尤其是细胞外囊泡）作为皮肤病学治疗的有前景的治疗手段逐渐出现，但由于它们较大的尺寸和复杂的结构，使它们更容易受到皮肤天然屏障的限制，导致经皮递送系统的挑战性增大。由于这些生物制剂必须进入皮肤的更深层才能发挥治疗效果，因此其外用给药面临巨大挑战。
近年来，许多努力致力于通过微针（microneedles，MNs）或外部刺激（如电势差和机械压力）来增强药物的穿透力。尤其是微针，通过在皮肤层中形成微通道，使得各种药物能够充分穿透，无论其分子量和亲水性如何。此外，微针还可以与其他局部给药技术结合，如离子导入和超声波。然而，微针的临床应用仍然面临一些挑战，主要是由于其对针头长度的依赖性：通常，长微针（≥600 μm）被用来确保足够的穿透力，这往往会导致不适感和皮肤刺激。此外，皮肤的独特特性，包括非平坦表面和复杂的结构（如皱纹、腺体和毛发等），导致微针贴片的黏附性不一致且较差。因此，保持贴片周围均匀的药物递送并确保微针在黏附过程中保持完整，是亟需解决的关键问题。
除了基于微针的系统外，利用负压装置通过拉伸皮肤并造成皮肤变形，从而增强经皮药物递送的吸力装置，在改善光热疗法、基因表达和疫苗接种等治疗方法方面已展现出潜力。然而，这些技术的应用通常需要外部设备，这限制了其日常使用的便利性。因此，迫切需要一种不依赖电子或机械组件的简单方法。为了解决这个问题，研究人员开发了基于生物启发的微型吸盘（SCs）结构，这些吸盘模仿了自然的附着机制。这些吸盘通过轻微的拇指压力产生局部负压，从而增强皮肤的通透性。基于这些考虑，将负压引起的变形与短微针结合，提供了一种有前景的解决方案。
在本研究中，研究人员设计了一种生物启发的、用户友好、无痛的全能系统，采用分级结构将短可溶微针与吸盘贴片结合，旨在实现细胞外囊泡（EV）在目标部位的均匀药物递送，同时最大限度减少不适感，并消除对笨重电子或机械组件的依赖。双重增强贴片（MN/SC）由软双层吸盘（s-SC）集成微针组成，即使在湿润或不平整的皮肤表面上也能提供强大的附着力。300μm长度的EV包裹微针（MN@EV）在皮肤界面上可最大限度减少皮肤损伤和微创伤的形成。同时，贴片顶部的吸力效应产生临时负压，导致角质层发生纳米级变形，从而增强微针的渗透性和附着力。这种机械变形增加了皮肤的均匀通透性，使得EV能够深入渗透到更深的真皮层，而无需使用较长的针头、侵入性技术或电子组件。短微针通过包裹EV而制成，能够实现EV的持续释放并保持其功能性，从而有效地促进皮肤修复。
为了评估该系统的潜力，研究人员通过多种模型进行全面研究，包括体外细胞培养、离体皮肤组织和体内动物模型。EV负载的MN/SC（MN@EV/SC）在EV递送方面表现出显著的效率和安全性，使得短微针能够达到与长微针相当的递送深度，同时避免不适感。该技术为大分子药物的递送提供了一个有前景的平台，适用于抗衰老和治疗应用，平衡了疗效与患者舒适度。
参考文献：Hierarchical Short Microneedle-Cupping Dual-Amplified Patch Enables Accelerated, Uniform, Pain-Free Transdermal Delivery of Extracellular Vesicles. Nanomicro Lett. 2025 Jul 23;18(1):11.
