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外泌体传递病原体可致先兆子痫 或为北医三院产妇夺命咒

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CagA是幽门螺旋杆菌表达的一个致病蛋白,参与各种上消化道疾病发生。被CagA基因阳性的幽门螺旋杆菌感染后也可以引起胃以外疾病的发生,包括动脉粥样硬化、缺血性中风以及先兆子痫等,而先兆子痫也因近日北医三院高知产妇死亡事件被大众知晓。然而通过幽门螺旋杆菌感染促进这些心血管疾病的机制尚不清楚。来自日本京都大学的研究者发现,感染幽门螺旋杆菌的胃上皮细胞表达CagA蛋白,通过外泌体进入体循环,并向远端组织器官传播该致病因子。因此,研究者们认为,含CagA蛋白的外泌体可能参与与cagA基因阳性幽门螺旋杆菌感染有关的胃以外疾病的发生发展。该研究发表在1月7日的国际知名学术期刊Scientific Reports上。

幽门螺杆菌是一种生长在人胃里的革兰氏阴性致病菌。目前,近一半的世界人口的是幽门螺旋杆菌的携带者,感染幽门螺旋杆菌的人一般都存在各种胃疾病,例如萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌等等。在已知的幽门螺旋杆菌的致病因子中,大家的注意方向很多都集中于CagA,因为它与严重胃损伤,尤其是胃癌有很强的相关性。CagA细胞毒素相关基因A(cagA基因)所编码,是一种细菌效应蛋白,会通过IV型分泌系统(T4SS)感染至人胃上皮细胞里。在宿主胃上皮细胞里,CagA会被Src家族激酶(SFKs)磷酸化酪氨酸,然后作为致病因子扰乱正常细胞的生长发育以及极性,从而促进细胞的致瘤性转化。实际上,全身表达细菌基因cagA的转基因小鼠会表现出胃上皮增生、胃肠癌、以及B细胞淋巴瘤,表明CagA确实是哺乳动物的癌蛋白。

另外,最近的研究还表明,幽门螺旋杆菌感染还会引起胃以外疾病的发生,包括心血管疾病、血液病、糖尿病、特发性帕金森病等等。此外,幽门螺杆菌或其它螺杆菌种已经在动脉粥样硬化患者的斑块内被检测到;而且,其中的机制也被阐明,包括幽门螺杆菌对血管壁的直接影响诱导血管内皮功能障碍,间接影响包括促进全身炎症反应和炎症介质的产生,并诱导产生交叉反应的抗体。然而,介导幽门螺杆菌的胃以外的致病具体机制尚不清楚。特别是,感染幽门螺旋杆菌cagA基因阳性菌株已被证明是与心脏冠状动脉疾病和缺血性中风有关。先兆子痫也是一种血管疾病,它一个妊娠相关疾病,表现为高血压和蛋白尿,也与cagA基因阳性幽门螺旋杆菌感染相关。这些研究表明,CagA蛋白也可能导致胃以外疾病的发展。

许多类型的细胞会释放胞外囊泡(EVs)形成了独特的生物物理和生物化学性质。这些胞外囊泡是根据它们的生物合成分类的:由多泡体的胞吐作用形成的被称为外泌体(exosomes,直径由30至200纳米),而直接从质膜出芽的被称为微泡(microvesicles,直径从100至1000纳米)。EV被发现存在于各种生物流体中,包括血液、尿液、唾液及乳汁中,其中有很多信息成分,包括蛋白质、脂质和miRNA,它们在细胞通信中起到了重要作用。许多外泌体的miRNA已经被确定,它们的功能取决于外泌体来源细胞的功能。例如,含有癌细胞释放的miRNA外泌体参与肿瘤发生和转移,并已作为癌症的生物标志物。最近的研究还证明了EV在感染过程中蛋白质转运过程的作用,比如在神经变性疾病的朊病毒蛋白(PRP)、人类免疫缺陷病毒(HIV)相关蛋白以及人类T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)蛋白。然而,外泌体作为病原体相关分子的纳米载体在各种疾病的发展过程中的功能没有得到很好的阐明。

在这项研究中,研究者阐明了CagA蛋白在阳性幽门螺旋杆菌个体里引起胃以外损伤的机制。研究者发现,含有CagA蛋白的外泌体从感染幽门螺杆菌的细胞里被释放,进入了血液循环并可以被检测到,这表明包含CagA的外泌体可介导的胃以外疾病的发生发展。

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Figure 1:质谱结果显示CagA蛋白存在于感染幽门螺旋杆菌病人血清的外泌体里。

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Figure 2:胃上皮细胞系WT-A10里外泌体的特征指标,以及CagA蛋白在外泌体里的表达情况。

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Figure 3:CagA阳性的外泌体影响胃腺癌AGS细胞的形态学变化。从B和C图可以看到,被CagA阳性的外泌体处理后的细胞呈现蜂鸟状变化。

参考文献:Exosomes as nanocarriers for systemic delivery of the Helicobacter pylori virulence factor CagA. Sci Rep.2016 Jan 7;6:18346.

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已有1条评论
  1. xxx 2016-01-20 12:45:46

    外泌体要火的无法无天了。。。