细胞外膜泡/外泌体在肝脏疾病中的病理生理作用日益受到重视，包括酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、病毒性肝炎和肝细胞癌。其中，酒精性肝病影响着全世界数百万人。ALD由酒精、酒精代谢物、肠源性内毒素和酒精诱导的危险分子的直接作用介导的细胞应激驱动。最近的证据表明，酒精对自噬有不同的影响。自噬是通过消除细胞废物来维持体内平衡的关键途径。急性酒精处理激活自噬，而在ALD的慢性小鼠模型中已经报道了自噬流受损。然而，慢性酒精对自噬通量和溶酶体完整性影响的分子机制尚不清楚。该研究旨在阐明慢性酒精在自噬途径不同阶段的作用。
自噬溶酶体途径通过靶向降解自噬溶酶体中受损的细胞器来维持细胞活力。有效的自噬是一系列分子事件的协调级联，其涉及mTOR激酶的靶标，Rheb和可溶性LC3-I与LC3-II的脂质缀合，其附着于自噬体膜。在该过程中，p62是在多泡体（MVB）形成之前LC3-II的底物。自噬体通过与溶酶体融合而成熟，产生自噬溶酶体，其中所选择的成分被降解。自噬期间的自噬体溶酶体融合需要溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）的参与。
最近的研究表明，除自噬外，外泌体途径也可以消除致病或受损的蛋白质和核酸。外泌体来源于MVB，并通过蛋白质/核酸的转移在细胞通讯中发挥作用。最近的研究表明自噬和MVB途径可能与外泌体生物发生相交叉。
该团队以前的研究表明miR-155是由酒精诱导的，并且miR-155 KO小鼠免受ALD的影响。在低氧条件下miR-155靶向Rheb和mTOR诱导自噬。这项研究假设miR-155调节ALD中的自噬。研究发现，ALD中，溶酶体功能水平上的自噬受损。miR-155 KO小鼠免受酒精诱导的自噬损伤，并且miR-155调节外泌体释放。研究结果强调了miR-155在自噬和外泌体产生之间的串扰中的作用，并揭示了ALD中与酒精相关的自噬失调的作用机制。
ALD中miR-155-自噬-外泌体通路的示意图。慢性酒精诱导miR-155，然后减少mTOR和Rheb；因此，抑制mTOR途径。在ALD中mTOR底物蛋白（S6p70和4EBP1）的磷酸化也降低。慢性酒精增加Beclin1、Atg7和LC3II表达。然而，酒精通过miR-155影响LAMP（LAMP1和LAMP2）会损害自噬流。miR-155通过靶向LAMP1和LAMP2调节溶酶体功能。由于溶酶体功能受损，自噬体与多泡体（MVB）合并，最终将组分释放到细胞外，因此外泌体分泌增加。
总之，该研究的新发现表明溶酶体功能在慢性ALD中有缺陷，导致自噬受到破坏和外泌体分泌增加。此外，发现miR-155为调节肝脏巨噬细胞和肝细胞中自噬和外泌体产生的关键因子。首次表明ALD中自噬、miR-155和外泌体分泌之间存在部分关联。
此前，也有研究报道过发现了酒精促进了细胞外膜泡的分泌。在受乙醇刺激后肝细胞通过一种caspase依赖的方式释放含CD40L的细胞外膜泡，这促进了巨噬细胞的激活，在酒精性肝病中发挥着重要作用（Verma, V. K., et al. 2015. J Hepatol）。
外泌体在酒精性肝病方面的研究有不少报道，给大家推荐几篇：
Saha, B., et al. (2017). "Extracellular vesicles from mice with alcoholic liver disease carry a distinct protein cargo and induce macrophage activation via Hsp90." Hepatology. 酒精性肝病小鼠来源的细胞外囊泡携带独特的蛋白质成分，并通过Hsp90诱导巨噬细胞活化。
Szabo, G. and F. Momen-Heravi (2017). "Extracellular vesicles in liver disease and potential as biomarkers and therapeutic targets." Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 这是一篇综述，回顾了EVs在肝脏疾病中作用的进展，并讨论了它们在生物标志物发现和治疗中的应用。
Cobb, D. A., et al. (2018). "Hepatocyte-derived exosomes promote T follicular regulatory cell expansion during hepatitis C virus infection." Hepatology 67(1): 71-85. 肝细胞外泌体在丙型肝炎病毒感染期间促进滤泡调节性T细胞扩增。
Li, H. D., et al. (2019). "Noncoding RNAs in alcoholic liver disease." J Cell Physiol.
参考文献：
Babuta M, Furi I, Bala S, Bukong TN, Lowe P, Catalano D, Calenda C, Kodys K, Szabo G. Dysregulated autophagy and lysosome function are linked to exosome production via miR-155 in alcoholic liver disease. Hepatology. 2019 May 15. doi: 10.1002/hep.30766. [Epub ahead of print]
