本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，其中 8篇提供中文摘要。第1篇文章是介绍了脂肪来源的外泌体携带miR-34a影响M2极化从而影响脂肪相关的炎症，近一年细胞外囊泡在代谢方面的影响研究越来越多，大家可以关注一下；第2篇文章介绍骨髓瘤细胞通过细胞外囊泡影响骨微环境中成骨细胞和破骨细胞的平衡状态从而产生骨病； 第3篇文章介绍了一种缓释凝胶包裹外泌体用于治疗糖尿病伤口，这也是一个紧靠临床问题的研究报道，值得大家了解一下；第4篇和第5篇都涉及到利用细胞外囊泡结合光热效应对肿瘤进行杀伤；相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
- Adipocyte-secreted exosomal microRNA-34a inhibits M2 macrophage polarization to promote obesity-induced adipose inflammation. 脂肪细胞释放的外泌体miRNA-34a抑制M2巨噬细胞极化从而促进肥胖诱导的脂肪炎症。 [J Clin Invest] IF=13.251 PMID：30667374
摘要：脂肪组织中持续存在的未解决的炎症是肥胖相关代谢并发症的主要原因。然而，脂质过载的脂肪细胞和肥胖脂肪组织中的炎性免疫细胞之间的分子联系仍然是难以捉摸的。在这里，我们通过其对脂肪驻留巨噬细胞的旁分泌作用鉴定了脂肪细胞分泌的microRNA-34a（miR-34a）作为关键介质。随着饮食肥胖的发展，miR-34a在脂肪组织中的表达逐渐增加。脂肪选择性或脂肪细胞特异性miR-34a-KO小鼠对肥胖诱导的葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗和全身性炎症具有抗性，并且这伴随着脂肪驻留巨噬细胞从促炎性M1到抗炎性M2的极化显着变化。机制方面，我们研究发现成熟的脂肪细胞分泌的外泌体将miR-34a转运到巨噬细胞中，从而通过抑制Krüppel样因子4（Klf4）的表达来抑制M2极化。 miR-34a对M2极化的抑制作用及其对炎症反应的刺激可以通过在骨髓来源的巨噬细胞和肥胖小鼠的脂肪库中异位表达Klf4而被逆转。此外，超重/肥胖受试者的内脏脂肪中miR-34a表达增加与Klf4表达降低呈负相关，但与胰岛素抵抗和代谢炎症参数呈正相关。总之，miR-34a是脂肪细胞分泌的外泌体囊泡的关键组分，其将营养物超载的信号传递给脂肪驻留的巨噬细胞，影响肥胖诱导的全身性炎症和代谢失调的恶化。
PS：代谢类的疾病是目前医学和生物学基础研究领域最为热门的方向之一。其中有肥胖导致的糖尿病及其他代谢类疾病又是国内学者们最为关注的领域。这篇文章介绍了由脂肪细胞释放的外泌体miR-34a抑制M2巨噬细胞极化从而促进肥胖诱导炎症的机制。更多的内容可以关注往期推文：【JCI】香港大学徐愛民组：脂肪细胞外泌体miR-34a抑制M2巨噬细胞极化，促进肥胖诱导的脂肪炎症
- Tumor-derived extracellular vesicles inhibit osteogenesis and exacerbate myeloma bone disease. 肿瘤来源的细胞外囊泡抑制骨生成并加剧骨髓瘤骨病。 [Theranostics] IF=8.537 PMID：30662562
摘要：作为多发性骨髓瘤（MM）的标志性驱动因素，MM骨病（MBD）的独特之处在于由骨髓来源的间充质干细胞（BM-MSC）中的成骨受阻导致的成骨细胞活性严重受损。这种优先封锁的机制尚不完全清楚。我们通过RNA测序检测MM细胞衍生的细胞外囊泡（MM-EV）的miRNA表达。通过组织化学染色，qPCR和显微CT在体内和体外验证MM-EV在成骨和加剧的MBD中的作用。我们另外检查了CD138 +循环EV（cirEVs）计数与新发MM患者骨病变之间的相关性。通过测序和生物信息学分析，我们发现MM-EV富含负调节骨生成的各种分子。我们通过实验证实了MM-EV抑制BM-MSC成骨。诱导miR-103a-3p的表达升高，抑制BM-MSCs的成骨，并增加MM细胞中细胞活力和白细胞介素-6的分泌。在小鼠模型中，注射到左胫骨骨髓腔中的MM-EV导致骨生成受损并加剧MBD和MM进展。此外，外周血中CD138 + cirEVs水平与MM患者MM骨病变数量呈正相关。这些发现表明MM-EV在严重受损的成骨细胞活性的发展中起关键作用，这代表了MBD精确诊断的新型生物标志物以及探索MM-EV作为治疗靶标的令人信服的理论基础。
PS：成骨细胞和破骨细胞的平衡决定了骨微环境的稳态。很多骨疾病都与这一稳态的打破有关。转移性的骨肿瘤无论是破骨转移还是成骨转移通常都是因为肿瘤促进或者抑制了两者之一。原位骨肿瘤对病人的影响通常也是如此。这篇文章介绍了骨髓瘤通过释放含有miR-103a-3p的CD138阳性细胞外囊泡来影响成骨细胞的发育而诱发骨病。进一步的研究还表明CD138阳性细胞外囊泡在循环系统的水平可能是潜在的骨髓瘤骨病生物标志物。
- Engineering Bioactive Self-Healing Antibacterial Exosomes Hydrogel for Promoting Chronic Diabetic Wound Healing and Complete Skin Regeneration. 工程生物活性自我修复抗菌外泌体水凝胶促进慢性糖尿病伤口愈合和完全皮肤再生。 [Theranostics] IF=8.537 PMID：30662554
摘要：慢性非愈合糖尿病伤口治疗和完全皮肤再生仍然是一项重要的临床挑战。从多功能水凝胶中控制释放生物活性因子是修复慢性伤口的有前途的策略。在这里，我们首次开发了一种可注射，自我修复和抗菌多肽的FHE水凝胶（F127 / OHA-EPL），它具有刺激响应性脂肪来源间充质干细胞外泌体（AMSCs-exo）释放，可协同作用促进慢性伤口愈合和完全皮肤再生。我们分析了水凝胶的材料表征，抗菌活性，对细胞行为的刺激和体内全层糖尿病伤口愈合能力。结果显示FHE水凝胶具有快速自愈过程，有效抗菌活性和长期pH响应生物活性外泌体释放行为等多功能特性。在体外，FHE @ exosomes（FHE @ exo）水凝胶显着促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖，迁移和管形成能力。在体内，FHE @ exo水凝胶显着增强糖尿病全层皮肤伤口的愈合效率，其特征在于伤口闭合率增加，快速血管生成，再上皮化和伤口部位内的胶原沉积。此外，FHE @ exo水凝胶显示出比外泌体或FHE水凝胶单独更好的愈合结果，表明外泌体和FHE水凝胶的持续释放可协同促进糖尿病伤口愈合。在FHE @ exo水凝胶处理的伤口中也出现皮肤附属物和较少的瘢痕组织，表明其有效实现完全皮肤再生的能力。这项工作为通过控制外泌体释放的多功能水凝胶完全修复慢性伤口提供了一种新方法。
PS：糖尿病患者后期皮肤会出现难愈性伤口，这些伤口容易诱发感染进而导致肢体溃烂坏死，严重影响患者的生存及生活质量。如何对这些难治性伤口进行有效治疗和干预是目前的一个难题。这篇文章提出了一种含有间充质干细胞来源细胞外囊泡的缓释水凝胶，通过这种凝胶该可以改善皮肤的愈合情况，并且使用这种改良的凝胶比单纯使用外泌体或者凝胶都更有效果。
- Extracellular vesicles based self-grown gold nanopopcorn for combinatorial chemo-photothermal therapy. 基于细胞外囊泡的自生金纳米粉用于组合化学光热疗法。 [Biomaterials] IF=8.806 PMID：30669014
摘要：在这里，我们利用细胞外囊泡（EV）生成了一种类似爆米花的金纳米结构。 EV可首先作为化学治疗药物多柔比星（DOX）的载体。利用细胞外囊泡的优势，金纳米粒子可以围绕细胞外囊泡自行生长，组装成爆米花状纳米结构。由自生金纳米颗粒和用DOX封装的EV组成的配制的纳米金刚保持了金纳米颗粒组件的光热转导和DOX的细胞毒性。在外部近红外照射下，金纳米颗粒可以产生热疗以诱导肿瘤消融并引发药物释放，实现组合化学光热疗法。纳米平台显示出改善的细胞内化，控制药物释放，增强的抗肿瘤效力，肿瘤抑制率高达98.6％并且减少了副作用。我们设计的爆米花状纳米结构将为复杂金属纳米结构的便捷和绿色合成提供一种新方式，利用细胞外囊泡的自然特性进行组合治疗。
PS：这篇文章依旧介绍了利用光热疗法对肿瘤进行杀伤。作者发现可以细胞外囊泡为基础利用金纳米粒子围绕细胞外囊泡自行生长成为一种类似于爆米花的纳米结构。同时细胞外囊泡还可以预先加载DOX等化疗药物。通过体内递送可以至肿瘤患处。利用外部近红外照射可以是纳米金粒子升温并释放药物，同时利用光热反应和药物杀伤对肿瘤进行治疗。很有意思的一个技术，感兴趣的朋友可以读一读原文。
- Engineered Exosomes-Mediated Near-Infrared-II Region V2C Quantum Dots Delivery for Nucleus-Target Low Temperature Photothermal Therapy. 工程化外泌体介导的近红外II区V2C量子点递送用于核靶低温光热疗法。 [ACS Nano] IF=13.709 PMID：30677286
摘要：在NIR-1生物窗中活化的光热剂（PTA）的有限穿透深度和由热休克蛋白（HSP）引起的热电阻显着地限制了光热疗法（PTT）的治疗效率。为了解决这个问题，我们引入了NIR-II区域中低温核靶向PTT的策略，通过梳理碳化钒量子点（V2C QDs）PTA和工程外泌体（Ex）载体实现有效的肿瘤杀伤。在NIR-II区域中具有良好光热效应的小荧光V2C QD用TAT肽修饰并用RGD修饰包装到Ex中（V2C-TAT @ Ex-RGD）。所得纳米粒子（NPs）具有良好的生物相容性，较长的循环时间和内体逃逸能力，可以靶向细胞并进入细胞核，实现低温PTT，具有较高的肿瘤破坏效率。我们的研究还揭示了NP的荧光成像，光声成像（PAI）和磁共振成像（MRI）能力。 NIR-II区域中的低温核靶向PTT为成功临床应用PTT提供了更多可能性。
PS：在很多年前就有学者提出了使用略高于体温的光热方法来定点杀伤肿瘤，这是基于肿瘤细胞升温后细胞内蛋白核酸等生物大分子失活导致细胞凋亡。但是如何做到定向且在皮下组织的加热是一个不易实现的过程。这篇文章提出了使用工程化改造的外泌体携带量子点递送只细胞，并取得了一定成功。从事纳米材料研发和治疗应用的朋友可以了解一下。
- Reduced delivery of epididymal adipocyte-derived exosomal resistin is essential for melatonin ameliorating hepatic steatosis in mice. 附睾脂肪细胞衍生的外泌体抵抗素的递送减少对于褪黑素改善小鼠肝脂肪变性是必需的。 [J Pineal Res] IF=11.613 PMID：30659651
摘要：脂肪细胞衍生的外泌体（Exos）在细胞间通讯中可以作为含有生物信息的信使，许多报道证明抵抗素（脂肪因子）与肝脏脂肪变性和其他脂肪肝疾病密切相关，表明脂肪功能障碍对外泌体细胞因子改变可能有助于塑造肝脏的生理活动。不可否认，已经有研究分别报道了褪黑激素介导的对各种组织/器官的积极作用，但是很少研究褪黑激素对脂肪组织和肝脏之间的通讯的调节机制。总的来说，我们假设源自脂肪组织的通讯可能是褪黑素改善肝脏脂肪变性的另一个有价值的调节途径。在这里，我们首先发现褪黑激素补充剂可显着降低脂肪细胞来源的外泌体抵抗素的量。与使用ExosHFD或Exosresistin治疗的小鼠相比，ExosMT显着改善了肝脏脂肪变性。进一步的试验表明，抵抗素是一种关键的细胞因子，它抑制5'腺苷一磷酸激活的蛋白激酶α（pAMPKαThr172）的磷酸化，引发内质网（ER）应激，导致肝脏脂肪变性，而ExosMT逆转肝细胞中的这些风险。在脂肪细胞中，我们鉴定出褪黑激素通过脑和肌肉类似蛋白1（Bmal1）转录抑制来减少抵抗素的产生。值得注意的是，我们还证实褪黑激素增强N6-甲基腺苷（m6A）RNA去甲基化以降解脂肪细胞中抵抗素mRNA的表达。总体而言，褪黑激素降低了脂肪细胞产生的外泌体抵抗素从脂肪细胞到肝细胞的量，这进一步减轻了ER应激诱导的肝脏脂肪变性。我们的研究结果说明了一种新的褪黑激素介导的从脂肪细胞到肝细胞的调节途径，表明脂肪细胞来源的外泌体是治疗肥胖和相关肝肾综合征的新潜在靶点。
PS：最近一年多细胞外囊泡在代谢疾病中的调控作用尤其是一些涉及到组织间远距离信息通讯导致的代谢疾病中的研究报道越来越多。这一方面说明细胞外囊泡的功能研究越来越完善，另一方面也说明细胞外囊泡在代谢中的作用也十分重要。这篇文章主要介绍了脂肪细胞来源的细胞外囊泡与肝脏细胞脂肪变性之间的关系，同时揭示了褪黑素为什么可以改善肝脏脂肪变性。
- Visible Light-Driven Self-Powered Device Based on a Straddling Nano-Heterojunction and Bio-Application for Quantitation of Exosomal RNA. 基于跨越纳米异质结的可见光驱动自供电装置和外泌体RNA的定量生物应用验证。 [ACS Nano] IF=13.709 PMID：30672682
摘要：本文报道了基于TiO2纳米磁体（NSs）@MoS2量子点（QDs）的自供电生物传感装置的设计和制造，并展示了用于定量检测外泌体RNA（Homo sapiens HOXA远端转录物反义RNA（ HOTTIP）的生物应用。与单独的TiO2 NS相比，这种自供电设备具有增强的功率输出。这归因于形成具有合适的带偏移的异质结结构，所述带偏移源自TiO 2 NS和MoS 2 QD之间的杂化，即跨越（I型）带对准。由MoS2 QD提供的敏化效果和优异的可见光吸收可以延长界面载流子寿命并提高能量转换效率。这种自供电生物传感装置已成功应用于定量HOTTIP检测，通过捕获探针和HOTTIP之间的有效杂交。成功捕获HOTTIP导致功率输出连续降低，用于超敏感定量HOTTIP检测，功率输出变化与HOTTIP浓度的对数线性关系范围为5 fg / mL至50000 ng / mL，检测限低至5 fg / mL。这种基于TiO2 NSs @ MoS2 QDs的纳米材料具有出色的自供电设备的潜力，其特点是经济便携的自供电生物传感能力。此外，这种自供电的可见光驱动装置显示出癌症生物标志物定量检测应用前景。
PS：与纳米材料相关的论文不是hzangs的强项，这里只做浅显的介绍，翻译有问题的地方还请大家指出。文章介绍了一种可以用于外泌体RNA检测的纳米装置，感兴趣的可以读一读。
- Circular RNA profiling and its potential for esophageal squamous cell cancer diagnosis and prognosis. 环状RNA分析及其对食管鳞状细胞癌诊断和预后的潜在作用。 [Mol Cancer] IF=7.776 PMID：30674324
摘要：食管鳞状细胞癌（ESCC）是世界范围内的高发病率和死亡率疾病。然而，其诊断和预后生物标志物的特异性和敏感性仍然不令人满意。最近，作为生物标志物的环状RNA（circRNA）已被广泛研究，而目前我们对ESCC中circRNA的表达谱情况和临床研究应用意义知之甚少。我们在3对ESCC冷冻肿瘤和非肿瘤组织中进行环状RNA微阵列鉴定ESCC相关的circRNAs，发现1045个上调的和1032个下调的circRNA，其中6个circRNAs（hsa_circ_0062459，hsa_circ_0076535，hsa_circ_0072215，hsa_circ_0042261，hsa_circ_0001946，和hsa_circ_0043603）通过qRT-PCR显示与微阵列结果的一致性。还在血浆中检测到3个circRNA（hsa_circ_0062459，hsa_circ_0001946和hsa_circ_0043603），除了hsa_circ_0062459之外，其中2个可以用作诊断生物标记物并且在细胞条件培养条件培养基的外泌体中发现。 hsa_circ_0001946的AUC，灵敏度和特异性为0.894,92,80％，hsa_circ_0043603为0.836,64,92％，而它们作为一个组合为0.928,84和98％。 Hsa_circ_0001946被证实可预测冷冻和FFPE组织的复发，总生存（OS）和无病生存（DFS），而其过表达可降低细胞增殖，迁移和侵袭。
PS：环状RNA在肿瘤的发生发展过程中的作用是目前环状RNA领域研究报道相对比较多的方向。环状RNA由于表达水平低，检测难度高，机制研究不易等方面的限制导致目前发展速度比较缓慢。这篇文章主要介绍了食管鳞状细胞癌组织和正常组织中存在表达差异的环状RNA，在差异的环状RNA中发现了具有潜在生物标志物希望的几个环状RNA，进一步研究发现了其中有两个环状RNA还存在于肿瘤细胞来源的囊泡中，同时通过简单的过表达实验发现其中有环状RNA对肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭具有一定的印象。文章发在mol cancer上，七八分的文章，这篇文章也给我们提供了一个在目前技术条件下如何进行环状RNA研究并发表文章的思路。
- Environmental neurotoxicant-induced dopaminergic neurodegeneration: a potential link to impaired neuroinflammatory mechanisms.环境中神经毒物诱导的多巴胺能神经变性：与神经炎症机制受损的潜在联系。 [Pharmacol Ther] IF=10.376 PMID：30677475
PS：这是一篇综述文章，主要介绍了环境中神经毒物对神经退行性疾病的影响，着重关注的杀虫剂及农药的神经毒性对人体的影响。在最后的一部分中涉及到了目前关于神经退行性疾病中聚集蛋白通过细胞外囊泡在细胞之间传递影响神经炎症激活等过程的研究进展，相关领域的朋友可以适当关注一下综述中提及的一些研究发现。
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