文中证实了黑色素瘤细胞分泌的外泌体中带有PD-L1蛋白，并且可以直接与T细胞结合，抑制T细胞的功能，进而对抗免疫系统。这一发现很好的解释了为什么肿瘤患者的免疫系统会减弱，以及为什么PD-1靶向治疗对70%的黑色素瘤患者没有效果。
外泌体在肿瘤进程中的重要地位一再被高端学术文章提及。这次的关键发现又再一次将外泌体推上了风口浪尖。如果能对肿瘤外泌体的内容物进行有效筛查，很可能会对肿瘤的早筛和诊断产生颠覆性的影响。
随着液体活检行业的兴起，应用外泌体技术的液体活检公司在行业内备受关注。而在诸多外泌体相关公司中，Exosome Diagnostics无疑是最值得关注的一个。
图1：外泌体与囊泡包装方式的区别，左图为外泌体
外泌体在1983年被发现，1987年正式被定名为exosome，最早被认为是细胞的废弃物。后来的研究表明，外泌体中包裹有细胞特异的蛋白，脂质体和核酸，并能作为信号分子向其他细胞传递信息。
更进一步的研究发现，外泌体在很多生理病理过程中扮演着重要的角色，如免疫中的抗原呈递，肿瘤的生长与迁移等。
所有的细胞都会分泌外泌体。但是比起正常细胞，病变的细胞尤其是肿瘤细胞会分泌更大量的外泌体。这些外泌体进入到外周血当中，可以被收集并作为一种肿瘤早期筛查的靶标。因此外泌体在近些年成为了液体活检行业最热门的话题之一。
除此之外，外泌体由于其极高的稳定性和易于被细胞吸收的特点，可以作为一种优质的靶向给药载体。
近些年随着液体活检行业的兴起，外泌体作为一种独特的检测靶标而备受关注，应用外泌体技术的相关公司也如雨后春笋般涌现。然而早在这股热潮来临之前，就已经有一家公司高瞻远瞩的瞄准了外泌体相关产业，它就是Exosome Diagnostics（下文简称ExosomeDX）。
这一里程碑式的发现意味着从病人血液中分离的外泌体可以作为检测肿瘤基因突变的目标物。而ExosomeDX的两位创始人则敏锐的捕捉到了这一商机，并于同年注册成立ExosomeDX。
两位创始人之一的James R. McCullough 1990年在波士顿大学拿到了文学学士学位，紧接着1995年在哥伦比亚商学院拿到了自己的工商管理学硕士学位。
在成立ExosomeDX之前，James曾在AusAm Biotechnologies任职CEO。想必正是在生物公司就职的缘故，才使这位文科出身的工商管理学硕士了解到外泌体，并投身外泌体诊断行业。
图2：ExosomeDX的两位创始人
在当时，外泌体对于科研行业都是一个全新的领域，2008年之前与外泌体相关的科研论文仅有寥寥数百篇。在这种形势下，两位创始人选择开创外泌体诊断公司可谓勇气可嘉。
事实证明他们的判断非常准确。2008年之后外泌体的热度呈爆发式增长，仅2017年一年，外泌体相关文章就达到了1700余篇。而ExosomeDX则在这股浪潮中占尽先机。
如今，经过十年发展的ExosomeDX，手握200多项专利，是当之无愧的外泌体诊断行业的标杆企业。在同行业其他公司还在摸索产品路线的时候，ExosomeDX已经推出了多款基于外泌体技术的液体活检产品。而这一切都要归功于创始人的前瞻眼光。
图3：液体活检 vs 组织活检
液体活检的主要目标有三类，循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体。除此之外还有血小板和最新发现的循环RNA，但目前并不热门。
ctDNA是一类在血液中的肿瘤DNA片段。血液中漂浮有很多DNA片段，它们可能来自周身各处的任何细胞，包括肿瘤细胞。来自于正常细胞的DNA片段一般在100-200bp，并且会缠绕在组蛋白上。
来自于肿瘤的DNA片段比起正常细胞的要更短，而其中一些非常短的DNA片段可能与肿瘤转移有关。现在的技术已经可以分离出肿瘤的DNA片段并进一步对患者的治疗提供帮助。
随着三代测序技术和数字PCR技术的不断成熟，还会有更多ctDNA中隐藏的信息被挖掘出来。
CTC应该是三者中最早被发现的。早在1869年就有学者在血液中发现了肿瘤细胞，被认为是最早关于CTC的记录。最开始人们主要关注血液中的CTC含量，通过检测CTC的含量来预测患者的肿瘤发展情况。
然而近些年的研究则表明，监控血液中的CTC含量对于患者的预后并没有明显的价值。因此目前对CTC的研究逐转向富集，培养和测序。通过了解肿瘤细胞的遗传信息来为患者的治疗提供帮助。
在三种主要液体活检目标中，外泌体以其分布广泛，含量高，结构稳定的特点成为了近期液体活检行业最热门的话题。所有细胞都会分泌外泌体，但是研究表明肿瘤细胞会分泌出比正常细胞更大量的外泌体。
因此即使当前技术不能将来源于正常细胞和肿瘤细胞的外泌体完全分开，血液外泌体也可以一定程度上表征肿瘤的发展情况。
随着外泌体行业热度的逐渐提升，大额融资的新兴公司层出不穷，老牌公司也纷纷表示加入外泌体研究行列。然而迄今为止，只有ExosomeDX推出了成熟的外泌体液体活检产品，领跑整个行业。
图4：ExosomeDX 产品一览
就在同年9月，ExosomeDX又马不停蹄的推出了他们的第二款产品，ExoDX Prostate(IntelliScore) (EPI)。该产品通过检测尿液中外泌体RNA的三个基因指标，结合专有算法，得出一个与前列腺癌危险程度相关的评分。这一评分可以辅助医生对被检者是否患有前列腺癌进行判断。
图5：EPI检测流程
这一产品对比传统方法，最大的优势在于只需要尿液就可以完成筛查，极大地降低了不必要的前列腺活检带来的危险。
前列腺组织活检可能带来的并发症包括不适、暂时失禁、阳痿、严重感染等。相比之下尿液活检则完全无风险，并且易于操作，最大程度上保证了患者的身心健康。
图6： MedOncAlyzer 170简介
ExosomeDX自行研发的Shahky系统则将目光放在了难以攻克的外泌体蛋白分析上。这一系统能够在包括血液，脑脊髓液，血浆，血清，尿液，唾液，腹水等生物流体中检测某些疾病的特异性外泌体蛋白指标。ExosomeDX称Shahky系统的灵敏度要比ELISA高出100倍，比WB高出1000倍。
除此之外，ExosomeDX还先后与Qiagen,Merck等公司合作研发外泌体相关技术。其与Qiagen合作研发的血清/血浆外泌体RNA提取试剂盒已经面市，并且在业内广受好评。
资料来源：ExosomeDX官网；动脉网·蛋壳研究院
图7：ExosomeDX产品流向
从发展上看，ExosomeDX在将来的发展中，会保持其在B端上的竞争力，力图提高企业公信力和产品的简便性，同时更多的拓宽C端市场，方便用户自检。
图8：ExosomeDX的融资情况统计表
对于这项收购案，Bio-Techne的CEO, Charles R. Kummeth说到：“我们非常高兴可以获得ExosomeDX的平台，并将其纳入Bio-Techne的系统当中。
ExosomeDX的技术将会改变游戏规则，而Bio-Techne也将在迅速膨胀的液体活检市场中取得领先位置。”
图9：Codiak对比ExosomeDX
与ExosomeDX不同的是，Codiak的两位创始人Raghu Kalluri和Eric Lander都是学界大牛。
Raghu Kalluri是德州大学MD安德森癌症研究所转移研究中心主席，并于2015年6月在Nature上发文描述了胰腺癌外泌体中GPC1对诊断行业的意义，这也是Codiak成立的的基础。
而Eric Lander则是一位遗传学家，分子生物学家和数学家，并曾以首席领导人身份参与人类基因组计划。
这样的创始人阵容使得投资者们纷纷看好这家创新公司，三轮投资持续走高。目前codiak已经确定将主要精力投入到以外泌体技术为基础的药物研发上，并且已经获得了德州大学MD安德森癌症研究所发现的研究性胰腺癌药物的使用权，但迄今为止还没有关于Codiak产品的具体消息。
Sygenus中含有的生物活性分子可以有效地减少疼痛和炎症，并促进伤口加速愈合和恢复。其疗效已经超过了在那之前报道过的间充质干细胞分泌物。
2018年2月，Regeneus宣布基于外泌体技术的Sygenus凝胶对成人痤疮有显著疗效，并在六周内耐受性良好。如果这一产品面市，Sygenus凝胶将会是第一款基于外泌体技术的药物产品。目前Regeneus公司已经为Sygenus在澳大利亚、中国、欧洲、日本、美国等国申请了专利。
目前为止Exocobio还没有关于产品的具体消息。该公司将来的发展如何，还请拭目以待。
除新申请的课题外，还有很多课题组在自己已有的研究内容中加入与外泌体相关的研究内容，提高内容的新颖度。
在科研论文方面，近年国内机构发表的与外泌体相关的科研论文也逐年增加，仅2018年5月就有71篇，并且其中不乏高水平论文。
图10：近年来国内发表的外泌体相关高水平学术论文（IF>20）
与国内科研行业的态度相对应的是企业方面的冷淡。暂时还没有得知有大型药企表示开展外泌体相关产品的研究。
