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Diabetes:糖尿病改变了循环细胞外囊泡的浓度、内容物和功能

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II型糖尿病是一种与年龄相关的慢性退行性代谢疾病,主要发病原因是胰岛素相对缺乏和抵抗。细胞外囊泡(EVs:外泌体微泡和凋亡小体)是小的(50-400nM)脂质结合囊泡,其能够携带转运功能性蛋白质、核酸和脂质,作为细胞间通讯系统的一部分。在小鼠模型和培养的细胞中的研究表明,EV可能会调节胰岛素信号。在这项发表于 DIABETES 杂志(IF=8.684)的研究中,来自NIH的研究人员设计了正常血糖、糖尿病前期和糖尿病患者的横截面数据和纵向数据,结果表明糖尿病改变了循环细胞外囊泡的分泌,并会影响免疫细胞的功能。

糖尿病的流行是目前最重要的医学挑战之一。据估计,美国9.4%的人口(约3千万)受到这种疾病的影响,而年龄较大的人和不同的群体则受到不同的影响。糖尿病患者人群中,患有高血压、肾脏疾病和慢性心脏病等年龄相关疾病的风险会大大增加。因此,了解糖尿病如何促进这些年龄相关疾病的发展和严重程度非常重要。此外,糖尿病个体的细胞胰岛素信号传导受损,并且一些数据表明循环因素也可能导致糖尿病。

最近数据表明质膜来源的细胞外囊泡(EVs, 30-400nm)是不同组织和器官间细胞间通讯的重要介质。在大多数体液中发现的细胞外囊泡含有蛋白质、RNA和脂质,并且可以对它们进行表征。细胞外囊泡中,外泌体通过多泡体与质膜融合而释放,微囊泡由质膜出芽释放,凋亡小体从死亡细胞中释放出来。细胞外囊泡在生理和病理细胞间信号传导以及广泛的生物功能中发挥作用。

虽然细胞外囊泡已经在许多疾病的背景下进行过研究,但在人类糖尿病背景下对细胞外囊泡的了解甚少。对db/db糖尿病小鼠模型的研究表明,来自脂肪组织的EVs激活巨噬细胞并促进IL-6和TNF-α的表达,表明来自糖尿病小鼠的EVs可能传递炎症信号。来自胰岛素抵抗小鼠的EV会调节骨骼肌和胰腺β细胞中的胰岛素信号传导,进一步提示EVs在小鼠胰岛素信号传导中的作用。最近的证据表明,脂肪组织、巨噬细胞衍生的外泌体可以通过转移特定的miRNA来调节小鼠的胰岛素抗性。

研究细胞外囊泡和人类糖尿病之间的相互作用主要是体外研究,比如将源自脂肪细胞的细胞系的EV在体外与肝细胞和骨骼肌细胞系一起培养。然而,结果尚未证实对胰岛素信号传导的影响。此外,来自人类脂肪细胞的体外培养产生的EV已显示可调节巨噬细胞中炎性细胞因子的释放。

迄今为止,人体研究数据主要研究了用较慢离心速度或FACS分离的较大的微囊泡与II型糖尿病之间的关系。例如,循环内皮细胞衍生的微粒(EMP)随着II型糖尿病的增加而增加。然而,循环的细胞外囊泡来源于许多不同类型的细胞类型,并且其尺寸差异很大。具体而言,包含外泌体、微泡和凋亡小体尺寸范围的细胞外囊泡在人类糖尿病背景下尚未被广泛研究。

研究人员设计了正常血糖、糖尿病前期和糖尿病患者的横截面数据和纵向数据。研究发现,糖尿病患者的血液循环中EVs水平显着高于正常对照组。使用细胞特异性EV测定,发现红细胞衍生的EV对糖尿病的发生更加重要。研究人员发现胰岛素抵抗增加了EV分泌。此外,胰岛素抵抗和β细胞功能障碍患者的EVs中的胰岛素信号蛋白水平发生改变。此外,来自糖尿病个体的EV优先被循环的单核细胞摄取。在与糖尿病EVs共培养的单核细胞中,培养基和EV中的细胞因子水平较高。这些单核细胞的微阵列揭示了细胞存活、氧化应激和免疫功能有关的基因表达途径的改变。总的来说,这些结果表明胰岛素抵抗增加EV的分泌,EV优先被单核细胞摄取并改变了单核细胞的功能。

参考文献:

Freeman DW,Hooten NN, Eitan E, Green J, Mode NA, Bodogai M, Zhang Y, Lehrmann E, ZondermanAB, Biragyn A, Egan J, Becker KG, Mattson MP, Ejiogu N, Evans MK. Altered ExtracellularVesicle Concentration, Cargo and Function in Diabetes Mellitus. Diabetes. 2018May 2.   doi: 10.2337/db17-1308.

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