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PNAS:抑制BRAF突变 改变恶性黑色素瘤细胞外囊泡中的miRNA含量

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模式图:抑制BRAF突变是如何上调miR-211的

BRAF抑制剂威罗菲尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)可用于治疗BRAF V600突
变的转移性黑色素肿瘤。近年来研究认为,肿瘤来源的细胞外囊泡(EVs)的分泌物是
癌症一些重要功能的调节者。为了阐明在BRAF突变的黑色素瘤中EV的可能功能,来自
瑞典哥德堡大学的研究人员确定了威罗菲尼治疗后的癌细胞释放的EVs,包括凋亡小体
、微泡和外泌体中的RNA含量。研究人员发现,威罗菲尼的治疗会显著增加细胞释放的
EVs的总RNA和蛋白质含量,并引起RNA分布的显著变化。RNA测序和定量PCR结果显示,
威罗菲尼处理后的细胞分泌的的EV,以及肿瘤患者的异种移植的肿瘤组织释放的EV,
均携带有一些独特的miRNA,特别是miR-211-5p的表达增加。在机制上,miR-211-5p的
表达会调节TRPM1基因导致细胞存活途径的活化,从而使MITF的表达增加,抑制BRAF。
此外,miR-211转染至黑素瘤细胞中后降低了对威罗菲尼治疗的敏感性,而在抗威罗菲
尼的细胞系中抑制miR-211-5p能够抑制增殖。总之,研究结果表明,威罗菲尼的治疗
在体外和体内都能诱导黑素瘤细胞中的miR-211-5p上调,而miR-211-5p又会出现在各
种EVs亚型中,这表明EV是一种促进恶性黑素瘤进展的工具。

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图1:威罗菲尼(vemurafenib)处理细胞增加细胞外囊泡RNA和蛋白质含量

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图2:威罗菲尼(vemurafenib)的处理增加细胞和EV中的miR-211-5p

大约一半的恶性黑色素瘤肿瘤携带有BRAF体细胞的错义突变,这些突变最常见于氨基
酸V600残基。FDA批准的药物威罗菲尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)能够抑
制BRAF V600,导致携带BRAF V600突变的转移性黑色素瘤能够快速减小。不幸的是,
在使用这些药物时常常伴随着肿瘤对药物的耐受,并且这种药物耐受与MAPK途径的再
激活或通过替代的BRAF可变剪接相关。

对于非编码RNA在不同疾病(包括黑素瘤)中的作用研究已比较透彻,但是对于从黑素
瘤细胞分泌的细胞外囊泡中存在的RNA种类则相对较少。研究人员认为,威罗菲尼
(vemurafenib)治疗后存在于细胞外囊泡亚类中的miRNA分子的群体发生变化,这可能
会改变胞外囊泡的生物学功能。为了验证这个假设,研究人员使用二代测序和定量PCR
(qPCR)方法来比较体外培养的恶性黑素瘤细胞、细胞来源的异种移植模型(CDX)、
患者来源的异种移植模型(PDX)中,利用威罗菲尼抑制BRAF V600后,细胞外囊泡中
RNA含量的变化。最后,研究人员还确定了威罗菲尼处理恶性黑素瘤细胞的过程中,诱
导miRNA表达的机制。

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图3:miRNA诱导表达的机制是威罗菲尼处理后调节了细胞生存途径,上调TRPM1和MITF
基因。

 

参考文献:Lunavat TR et al. BRAF(V600) inhibition alters the microRNA cargo
in the vesicular secretome of malignant melanoma cells. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2017 Jul 6.

原文下载:http://www.exosome.com.cn/thread-1654-1-1.html

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