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人民的名义火了,外泌体也自首了(外泌体的犯罪自白)

在祁同伟最喜阅读的文章《天局》中,主人公以生命为代价,与天下棋,最后胜天半子,无不体现出人定胜天的魄力与霸气。而祁同伟却扭曲了文章真正的意图,臣服于权利名利,在歧途上一路绝尘而去。这点与曾雄心壮志却又误入歧途的外泌体何其相像,但胜在外泌体知道迷途知返,及时止损,这不就果断交代了它与肿瘤之间狼狈为奸的犯罪事实。

我——外泌体,自1987年被Eberhard G. Trams和R.M.Johnstone在体外培养的绵羊红细胞培养液上清中发现后,10年来一如扫地僧般寂寂无闻。可我并不甘心,期待可以大施拳脚,建功立业一番。

因而,在机体中,我慢慢地释放着洪荒之力,虽没有掀起了太大的波澜,倒也留下了种种蛛丝马迹,使得江湖中四处流传着我的传说。

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而提及我的发家史,那可就是一把辛酸泪了。

想当初,我在胞内旅游时曾在内陷小泡的引荐下遇到了几个志同道合的朋友,高兴之余便通过蛋白质泛素化和ESCRT(内体运输分选复合物)等正规渠道购买了一些奢侈纪念品(蛋白、RNA等),作为日后发家的第一桶金。

谁成想在我们报团(多泡体,MVE)游玩后,有的朋友就被黑心导游带去了玉器店(溶酶体)。眼瞅着他们进去后就再也没出来过,机智如我便知道这地方是“宰人”的。

侥幸的躲过这一劫后的我在Ca ++依赖性或Rab-GTP酶(Rab25)活化作用下与质膜顺利会师(融合),并在Rab27b的帮助下毫发无损的带着纪念品离开了胞内,形成成熟的外泌体。

通常情况下,经常有人会将我跟我的兄弟微泡(Microvesicles)弄混淆,一副傻傻分不清楚的样子。但实际上,我俩之间最大的区别就在于他是直接通过出芽的形式分泌出去,形成的大小和内容物都不固定。

而我体型小巧固定,直径约在40-100nm左右;体重也堪称标准,密度在1.13-1.19g/ml之间;且我外形憨态可掬,呈圆形或杯形。

俗语云,麻雀虽小,五脏俱全。这不高富帅的标准配备如脂质双分子层膜、核酸分子、蛋白质等,我可是一个都没拉下,可谓是样样齐全。

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都说好男儿志在四方。为了发光发热,我离开供体细胞后在体液中继续闯荡江湖,因而,血液、乳汁、尿液、以及唾液等中均有我的身影。凭借着自带技能“乾坤大挪移”,我将供体细胞的相关信息移到受体细胞中。通常我是通过以下3种方式进入受体细胞:

1)被目的细胞表面的受体识别,

2)通过胞吞的形式,

3)与细胞膜融合,只将内容物释放进去。

常言道,浓缩的都是精华!我呢,也确实人小本事大,而这还真不是我吹牛。其实除了这个自带技能外,我会的还有很多,比如抗原递呈、排除无功能的细胞成分等等,且我诞生于人体内几乎所有类型的细胞,所以说生物体内的活动,可能只有你想不到的,而没有跟我没关系的。

原本我的身家背景也是清清白白的,可谁让我被功成名就之心冲昏了头脑,一个不小心就误上了肿瘤君的贼船。因而,在肿瘤君出谋划策、我的推波助澜下,机体常常处于一种山穷水尽的危险境地。好在及时悔悟,为时不晚。在此我将把我跟肿瘤君所犯下的弥天大罪公之于众,期望能坦白从宽,争取得到科研者的宽大处理。

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当初,我因细胞通讯功能成功地赢得了“恐怖分子”肿瘤君的信赖与器重。因此,在肿瘤迁移这个的复杂多步骤过程,我一直都是一员冲锋陷阵的大将,可谓是为肿瘤向外扩张立下了汗马功劳。

现阶段,普遍认为肿瘤转移起始时,上皮细胞—间充质转换(EMT)可增强肿瘤细胞迁移侵袭能力,而一旦肿瘤细胞到达远处的转移前微环境时,就会发生间充质—上皮转换过程(MErT)促使肿瘤细胞快速增殖形成转移灶。

那我作为肿瘤细胞的使臣,自然要先出使到正常细胞中,通过激活其EMT途径或者借助miRNA(如miR-23a、MiR-191和let7a)的力量,来诱使其表现出EMT样的形态转变,削弱细胞间的紧密连接,增加血管的通透性,可使肿瘤细胞更容易进入血管并随着循环系统转移。

而本着从内部瓦解敌人的原则,我还会与间充质干细胞狼狈为奸,促使其转化为肿瘤相关的成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)。CAF可激活TGF-β1-SMAD信号通路来驱动基质分化为肿瘤相关表型,同时,也分泌出些金属蛋白酶如MMP13等构建一种肿瘤细胞可以通过的隧道,进一步增强肿瘤细胞的侵袭性。

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在我不遗余力得将转移前微环境改造的适宜之后,肿瘤大佬就在转移位点处进行扎根发芽。为了渐渐占领这个区域。肿瘤君也一改转移之初的策略,部分发生间充质—上皮转化(MErT),使肿瘤细胞返回至高度增殖的表型进而可形成一个新的转移灶。

当转移灶的肿瘤组织扩大到一定程度时,就会面临着僧多粥少的困境。此时,就需要我再次出马,通过旁分泌信号传导因子以及将与细胞周期进程相关的EGFR(表皮生长因子受体)-mRNA转运至周围基质中,刺激内皮祖细胞形成新血管,为其提供必要的营养和氧气,同时也肿瘤再次进入体循环提供一个切入点。

另外,肿瘤转移也不是无的放矢,具有器官倾向性(Organotropic Metastasis),即仅当种子(原发肿瘤)与特定的土壤(器官)相容后,循环肿瘤细胞才能转移成功形成新的病灶。

为达到精确靶向特定器官的目的,我再次发挥了狗腿子的作用,通过表面的整合素分子成功地为肿瘤细胞与胞外基质之间牵线搭桥,进而为肿瘤君的靶向定居添砖加瓦。通常肝转移患者的血清外泌体表达的ITG-β5表达水平高,肺转移患者(胰腺癌)血清中ITG-β4表达水平高。

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众所周知,机体内的防御兵—免疫细胞,一旦发现肿瘤君的存在,就会毫不留情的全力扑杀,而我作为帮凶,自然要想尽办法帮助其逃脱免疫细胞的追杀。

为此,我先练就了“葵花点穴手”,削弱机体免疫反应,同时解开免疫抑制细胞的穴位,营造一个免疫抑制的环境。比如贿赂血小板,让包裹着纤维蛋白的肿瘤细胞免于被NK细胞的识别;同时,我也会利用Fas / FasL通路诱导CD8 + T细胞凋亡并积极扩增调节性T细胞。

其次,牺牲自己来保全肿瘤君,即替其接受免疫系统的攻击,帮助肿瘤免疫逃逸。举个栗子,B细胞淋巴瘤就命我表达CD20来截获针对CD20的抗体Rituximab,从而减少抗体与靶细胞的结合。

最后,我也会引发致瘤性炎性反应,利用基质浸润细胞的反应营造出利于肿瘤生长的微环境。

总之,我和肿瘤君之间形成了一种相互呼应的合作模式,因而其中任何一个过程都可以成为肿瘤治疗的靶点。

既然我在肿瘤患者体内为虎作伥,那么换个角度来想,如果能在体液中监视我,就很有可能在肿瘤刚发生或肿瘤转移初期发现端倪,可及时灭了危险的“星星之火”,而这就是最近常提的液体活检(创伤小,发现早)。比如携带着蛋白Glypican-1的我在癌症之王(胰腺癌)的早期诊断和预后上可是一把好手,特异性灵敏度均能达到100%;我的管家 miR-141也成为了前列腺癌患者复发早期诊断的标志性人物。

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早期由于我过于冥顽不灵,执意不肯与科研者合作,因而动怒的科研者直接靶向我的产生和分泌过程,期望能从源头上阻止肿瘤生长、侵袭和转移。

比如他们在知晓我通过神经酰胺依赖途径进行体外释放后,就采用了抑制剂GW4869抑制了中性鞘磷脂酶2的活性,阻断了神经酰胺生物合成过程,将我困在肿瘤体内以便后续一网打尽。

现在因着我的认错态度非常良好,科研者们也在研究如何对我进行恰当的改造,取我精华,去我糟粕,让我戴罪立功。因我家中不仅含有某种肿瘤特异性抗原,更具有肿瘤共同性抗原,因而,时常会被科研者委派成为无细胞性肿瘤源性疫苗,为机体提供针对各种癌症类型的交叉性免疫保护。

考虑到我向来千里眼(眼神好)、顺风耳(听力好)、飞毛腿(跑得快),科研者仍让我干着快递的工作。但不同与以往,此次我将作为药物运输的载体,是要把传统的抗肿瘤治疗药物如顺铂(Cisplatin)和紫杉醇(Paclitaxel)或者一些肿瘤抑制性miRNA/siRNA药物靶向运送至肿瘤细胞中,如此不仅降低了化学治疗剂的毒副作用,也能增强小分子药物的治疗药效。

近年来,科研者对我的研究的确已经取得了很多卓越的进展。相信以后,科研者定会依据我的特性以及关系网,对我善加改造利用,必会对改善癌症患者的命运发挥出举足轻重的影响。

参考文献:The role of exosomes in cancer metastasis

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